Wlew żelaza do żyły w porównaniu z tabletkami żelaza przyjmowanymi doustnie w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza w ciąży (IVON) (IVON)

1.0 WPROWADZENIE Niedokrwistość ciężarnych (AIP) pozostaje krytycznym globalnym problemem zdrowotnym, zwłaszcza w krajach o niskim i średnim dochodzie (LMIC), dotykając 46% ciężarnych kobiet w Afryce i 49% w Azji. AIP definiuje się jako stężenie hemoglobiny we krwi żylnej

W większości LMIC, w tym w Nigerii, rutynowe leczenie IDA w czasie ciąży obejmuje doustne preparaty żelaza ze względu na obawy przed poważnymi reakcjami niepożądanymi żelaza pozajelitowego, w tym anafilaksji, oraz przekonanie, że żelazo podawane doustnie jest równie skuteczne. Pozajelitowe, zwłaszcza dożylne, żelazo jest również droższe i nie jest jasne, czy jego korzyści są warte kosztów. W miejscach takich jak Nigeria, gdzie większość ludzi nadal płaci za opiekę zdrowotną z własnej kieszeni, opłacalność jest szczególnie ważna. Jednak poza efektami ubocznymi powodowanymi przez żelazo podawane doustnie, wyrównywanie niedokrwistości zajmuje również więcej czasu, aw przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie wchłonąć żelaza, przyjmowanie doustne jest nieskuteczne. Zastrzeżenia dotyczące stosowania pozajelitowego żelaza wynikały głównie z doświadczenia z preparatami żelaza z dekstranem o dużej masie cząsteczkowej, które charakteryzowały się stosunkowo dużą częstością występowania reakcji anafilaktycznych. Na szczęście istnieje obecnie kilka bezpiecznych pozajelitowych preparatów żelaza, takich jak sacharoza żelaza, polimaltoza żelaza, karboksymaltoza żelazowa (FCM) i izomaltozyd żelaza.

2.0 CELE I ZADANIA Cele: Określenie porównawczej skuteczności dożylnego FCM (interwencja) w porównaniu z doustnym siarczanem żelazawym (kontrola) w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza w czasie ciąży oraz porównanie tolerancji, bezpieczeństwa i opłacalności dożylnego i doustnego podawania żelaza wśród ciężarne Nigeryjki z umiarkowaną i ciężką IDA w 20-32 tygodniu ciąży. Ma również na celu ocenę dopuszczalności, wykonalności i wierności stosowania dożylnego FCM w leczeniu IDA.

Cele

1. Określenie wpływu dożylnego FCM na częstość występowania niedokrwistości u matki w 36 tygodniu ciąży oraz na wzrost stężenia hemoglobiny 4 tygodnie po podaniu w porównaniu z doustnym siarczanem żelazawym (FS) u ciężarnych z IDA.
2. Określenie wpływu dożylnego FCM na częstość krwotoku poporodowego, posocznicy, wstrząsu, potrzebę transfuzji krwi, częstość występowania depresji i inne wyniki kliniczne matki, w porównaniu z doustnym FS u ciężarnych z IDA.
3. Określenie wpływu dożylnego FCM na częstość występowania niskiej masy urodzeniowej niemowląt, wcześniactwa, urodzeń martwych dzieci i śmiertelności noworodków oraz na karmienie piersią i szczepienia, w porównaniu ze stosowaniem doustnego FS u kobiet ciężarnych z IDA.
4. Aby zmierzyć wyniki wdrożenia dożylnego FCM, w tym jego akceptowalność, wykonalność i wierność w kontekście, w którym przeprowadzana jest próba.
5. Określenie opłacalności dożylnego FCM w porównaniu z doustnym FS w leczeniu IDA w ciąży.

3.0 PROJEKT BADANIA: To badanie jest wieloośrodkowym, równoległym, otwartym, indywidualnie randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym kobiety są przydzielane w stosunku 1:1 w połączeniu z analizą opłacalności.

3.1 Miejsce badania i wybór miejsca: Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch najbardziej zaludnionych stanach Nigerii; Stan Kano w strefie północno-zachodniej i stan Lagos w strefie południowo-zachodniej. Z każdego stanu celowo wybrano jedną trzeciorzędową, dwie drugorzędne i dwie podstawowe placówki opieki zdrowotnej, tworząc 10 ukierunkowanych placówek w oparciu o przepływ pacjentów przedporodowych, liczbę porodów i bliskość wszystkich trzech poziomów opieki, aby ułatwić skuteczny dwukierunkowy system skierowań.

3.2 Obliczenia wielkości próby: Przy 5% poziomie istotności i precyzji, 1056 kobiet w ciąży (528 w każdym ramieniu badania) jest potrzebnych do wykrycia różnicy w poprawie częstości występowania AIP w terminie o 14%, pomiędzy grupą kontrolną (70% skorygowana) i grupa interwencyjna (skorygowana w 84%), jak widać w międzynarodowym badaniu obejmującym wiele krajów w Europie, Azji i Australii (30) przy mocy 90%, z uwzględnieniem 15% wyniszczenia i naruszeń protokołów (31).

3.3 Randomizacja: Podczas rejestracji kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych przy użyciu internetowego oprogramowania do randomizacji znanego jako „zapieczętowana koperta” w stosunku 1:1 w blokach podzielonych na warstwy według centrum.

3.4 Interwencja badawcza: Kwalifikujące się kobiety w ciąży losowo przydzielone do grupy interwencyjnej (FCM) zostaną przyjęte na oddział opieki dziennej w celu rozpoczęcia leczenia i otrzymają dożylnie FCM w pojedynczej dawce 20 mg/kg do maksymalnej dawki 1000 mg w 200 ml 0,9% infuzji chlorku sodu przez co najmniej 15-20 minut. Następnie będą obserwowani przez co najmniej 30 minut, zanim zostaną wypuszczeni do domu.

Kobiety w ciąży losowo przydzielone do ramienia kontrolnego (FS) otrzymają jedną tabletkę 200 mg siarczanu żelazawego zawierającą 65 mg żelaza elementarnego, trzy razy dziennie do 6 tygodni po porodzie. Kobiety będą otrzymywać codzienne przypomnienia za pomocą wiadomości tekstowych, przesłuchiwane podczas każdej wizyty i proszone o przyniesienie pustych saszetek na obserwację i policzenie pigułek.

Po porodzie wszystkie uczestniczki badania zostaną przebadane pod kątem niedokrwistości za pomocą Hemocue przed wypisem. Osoby ze stężeniem hemoglobiny poniżej 11 g/dl będą leczone zgodnie ze standardową praktyką, tj. FS 200 mg tds, witamina C 100 mg tds i kwas foliowy 5 mg dziennie.

Wszystkie uczestniczki badania w obu ramionach będą otrzymywać 5 mg kwasu foliowego dziennie, witaminę C 100 mg raz na dobę i będą obserwowane od rejestracji do porodu i przez 6 tygodni po porodzie. Będą przyjmowane co 4 tygodnie do 28 tygodnia, 2 tygodnie do 36 tygodnia i raz w tygodniu do porodu, a następnie 2, 4 i 6 tygodni po porodzie.

3.5 Leczenie i zapobieganie malarii: Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w kierunku parazytemii malarii za pomocą SD BIOLINE Malaria Ag P.f i leczeni terapią skojarzoną opartą na artemizyninie, jeśli potwierdzą obecność pasożyta malarii. Następnie przerywane leczenie zapobiegawcze malarii będzie podawane w trzech dawkach po trzy tabletki sulfadoksyny pirymetaminy (500/25) co miesiąc, z wyjątkiem przypadku, gdy pacjent jest uczulony na sulfonamidy, w którym to przypadku pacjent zostanie umieszczony na comiesięcznym leczeniu artemizyniną-lumefantryną (dawka lecznicza) . Wszystkie kobiety w ciąży otrzymają również trwałe moskitiery nasączone środkami owadobójczymi i poradę dotyczącą ich użytkowania.

3.6 Badanie fizykalne: Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone na początku badania i podczas każdej wizyty. Wstępna ocena obejmie również pomiar masy ciała pacjenta i ciśnienia krwi.

3.7 Oceny laboratoryjne: Obejmą one:

• Pełna morfologia krwi w momencie rejestracji, 4 tygodnie po rejestracji, 36 tydzień ciąży, dzień porodu i 6 tygodni po porodzie.
• Szybki test diagnostyczny malarii (RDT) z SD BIOLINE Malaria Ag P.f w momencie rejestracji i jeśli w dowolnym momencie wystąpią objawy malarii.
• Stężenie hemoglobiny za pomocą hemoglobinometru Hemocue podczas rejestracji i podczas każdej wizyty studyjnej. Pierwszy będzie używany do rejestracji.
• Profil żelaza: będzie obejmował ferrytynę w surowicy, żelazo w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza i wysycenie transferyny 4 tygodnie po rejestracji, 36 tygodni ciąży, dzień porodu i 6 tygodni po porodzie. Podczas rejestracji będzie badana tylko ferrytyna w surowicy.
• Fosforany w surowicy: poziom fosforanów u matki w chwili rejestracji, 4 tygodnie po rejestracji, w dniu porodu i 6 tygodni po porodzie; i fosforan krwi pępowinowej w dniu porodu.

Wszystkie próbki poza testami w punkcie opieki (POCT) zostaną przeanalizowane w Synlab (międzynarodowo akredytowanym laboratorium medycznym).

3.9 Harmonogramy wizyt i oceny

• Kolejne wizyty w klinice uczestniczek będą odbywać się co 4 tygodnie do 28 tygodnia ciąży i co 2 tygodnie do 36 tygodnia, a następnie co tydzień do porodu. Następnie będą widziane 2, 4 i 6 tygodni po porodzie. Przypomnienia o wizytach zostaną wysłane SMS-em do wszystkich uczestników na 24 godziny przed planowaną wizytą.
• Kobiety, u których zdiagnozowano depresję za pomocą Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej (EPDS), zostaną skierowane do psychiatry w celu dalszego leczenia.

4.0 PLAN ANALIZY DANYCH Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. Zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako częstości i procenty. Dla zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzony test normalności Shapiro-Wilka, a dane o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnie ± SD, natomiast dane o rozkładzie innym niż normalny zostaną przedstawione jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR). W obu grupach zostanie obliczone i porównane ryzyko wystąpienia IUGR, zgonu okołoporodowego i innych kluczowych zmiennych wynikowych. Przeprowadzona zostanie wielowymiarowa analiza regresji w celu określenia prawdopodobieństwa każdego z kluczowych wyników wśród kobiet, które otrzymały interwencję w odniesieniu do tych, które tego nie zrobiły, po uwzględnieniu typowych czynników zakłócających. Zostanie to przedstawione jako współczynniki regresji i ich 95% przedziały ufności. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie 5%. Przeprowadzona zostanie analiza postregresyjna w celu określenia dobroci dopasowania ostatecznego modelu. STATA wersja 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) zostaną wykorzystane do analizy statystycznej.

5.0 PLAN MONITOROWANIA – Będzie również istniał Komitet Sterujący, Monitorujący Badania Kliniczne oraz Komitet Monitorujący Dane i Bezpieczeństwo (DSMC).

6.0 ETYKA I RZETELNOŚĆ BADAŃ: To badanie zostało zarejestrowane w panafrykańskim rejestrze badań klinicznych (PACTR202012843695208), rejestrze International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN63484804) i Nigeria Clinical Trial Registry (NCTR, 86233598).

Uzyskano aprobaty etyczne od National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC) oraz HREC obu szpitali klinicznych i zarządów opieki zdrowotnej w obu stanach. Wszyscy badacze i koordynatorzy ośrodka mają certyfikat GCP. Pielęgniarki prowadzące badania otrzymają również certyfikat GCP.

Wszyscy uczestnicy podpiszą formularz świadomej zgody przed rejestracją. Dane osobowe każdego uczestnika będą traktowane jako ściśle poufne i bezpiecznie przechowywane w centralnej elektronicznej bazie danych. Tylko upoważniony personel będzie miał dostęp do danych wszystkich uczestników gromadzonych centralnie. Statystyk uzyska dostęp do elektronicznej bazy danych podczas analizy statystycznej lub w dowolnym innym momencie, gdy PI może wymagać od niej przeglądu danych. Wszystkie badane leki i badania związane z badaniami będą oferowane bezpłatnie.

Badania te stanowią minimalne lub żadne ryzyko dla matki i dziecka. Pobieranie krwi może powodować minimalny dyskomfort w postaci bólu i należy zachować ostrożność, aby go zminimalizować. Wiadomo, że lek interwencyjny FCM jest bezpieczny w czasie ciąży i nie oczekuje się, że będzie miał znaczący niekorzystny wpływ na uczestniczki.

Cały personel badawczy zostanie odpowiednio przeszkolony w zakresie monitorowania, rozpoznawania i zarządzania wszelkimi istotnymi zdarzeniami niepożądanymi leku. W rzadkich przypadkach umiarkowanych/ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem, takich jak hipofosfatemia i anafilaksja, przeszkolony personel badawczy skutecznie przeprowadzi resuscytację i przeniesie opiekę do placówki służby zdrowia wyższego szczebla w celu zapewnienia odpowiedniej opieki bez żadnych kosztów dla uczestnika.

Wszyscy uczestnicy otrzymają inne rutynowe leki (profilaktyka malarii, profilaktyka toksoidu tężcowego i suplementacja kwasu foliowego) zgodnie z zaleceniami. Profilaktyka malarii, siatka nasączona insektycydami i kwas foliowy będą zapewnione uczestniczkom przez cały okres ciąży. Uczestnicy będą mieli równe prawa i wysokiej jakości opiekę przez cały czas trwania badania.

Kwestie środowiskowe nie dotyczą tego badania. 7.0 STRATEGIE UPOWSZECHNIANIA Wyniki badań zostaną zaprezentowane na konferencjach (zarówno międzynarodowych, jak i lokalnych). Wyniki zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach o dużym wpływie. Na podstawie ustaleń zostaną utworzone wykresy, które zostaną wykorzystane w poradnictwie dla kobiet w ciąży w różnych poradniach prenatalnych na temat powikłań związanych z niedokrwistością i środków zapobiegawczych, które można zastosować. Naukowcy opublikują komunikat prasowy na temat wyników badań.