Вливание железа в вену по сравнению с таблетками железа, принимаемыми внутрь для лечения железодефицитной анемии во время беременности (IVON) (IVON)

1.0 ВВЕДЕНИЕ Анемия беременных (АИП) остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), от которой страдают 46% беременных женщин в Африке и 49% в Азии. AIP определяется как концентрация гемоглобина в венозной крови

В большинстве СНСД, включая Нигерию, рутинное лечение ЖДА во время беременности проводится пероральными препаратами железа из-за опасений серьезных побочных реакций на парентеральные препараты железа, включая анафилаксию, и веры в то, что пероральные препараты железа столь же эффективны. Парентеральное, особенно внутривенное, железо также дороже, и неясно, оправдывают ли его преимущества затраты. В таких условиях, как Нигерия, где большинство людей по-прежнему платят за медицинские услуги из собственного кармана, экономическая эффективность особенно важна. Однако помимо побочных эффектов, вызванных пероральным приемом железа, для коррекции анемии также требуется больше времени, а в случаях, когда пациенты не могут усваивать железо, пероральный прием становится неэффективным. Оговорки в отношении использования парентерального железа в основном были связаны с опытом применения препаратов декстрана железа с высокой молекулярной массой, которые имели относительно высокую частоту анафилактических реакций. К счастью, в настоящее время существует несколько безопасных препаратов железа для парентерального введения, таких как сахароза железа, полимальтоза железа, карбоксимальтоза железа (FCM) и изомальтозид железа.

2.0 ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ Цели: Определить сравнительную эффективность внутривенного введения FCM (вмешательство) по сравнению с пероральным сульфатом железа (контроль) для лечения железодефицитной анемии у беременных и сравнить переносимость, безопасность и экономическую эффективность внутривенного и перорального введения железа среди беременных нигерийских женщин с ЖДА средней и тяжелой степени на сроке гестации 20-32 недели. Он также направлен на оценку приемлемости, осуществимости и точности использования внутривенного FCM для лечения ЖДА.

Цели

1. Определить влияние внутривенного введения ФКМ на распространенность анемии у матери в сроке гестации 36 недель и на повышение концентрации гемоглобина через 4 недели после введения по сравнению с пероральным введением сульфата железа (ФС) у беременных с ЖДА.
2. Определить влияние внутривенного ФХМ на частоту послеродовых кровотечений, сепсиса, шока, потребность в переливании крови, распространенность депрессии и другие клинические исходы у матери по сравнению с пероральным ФС у беременных с ЖДА.
3. Определить влияние внутривенного ФХМ на частоту рождения детей с низкой массой тела, недоношенность, мертворождение и неонатальную смертность, а также на грудное вскармливание и иммунизацию по сравнению с использованием пероральных ФС у беременных женщин с ЖДА.
4. Измерить результаты внедрения внутривенного FCM, включая его приемлемость, осуществимость и достоверность в контексте, в котором проводится испытание.
5. Определить экономическую эффективность внутривенного введения ФКМ по сравнению с пероральным ФС при лечении ЖДА у беременных.

3.0 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Это исследование представляет собой многоцентровое, параллельное, открытое, индивидуально рандомизированное контролируемое исследование, в котором женщины распределены в соотношении 1:1 в сочетании с анализом эффективности затрат.

3.1 Условия проведения исследования и выбор места: исследование будет проводиться в двух наиболее населенных штатах Нигерии; Штат Кано на северо-западе и штат Лагос в юго-западной зоне. Одно учреждение третичной, две вторичной и две первичной медико-санитарной помощи были намеренно отобраны в каждом штате, что составляет 10 целевых учреждений на основе дородового потока пациентов, количества родов и близости всех трех уровней медицинской помощи, чтобы облегчить эффективную двустороннюю систему направлений.

3.2 Расчет размера выборки: при уровне значимости и точности 5% требуется 1056 беременных женщин (528 в каждой группе исследования), чтобы выявить разницу в улучшении распространенности ОИП в срок на 14% между контрольной группой (70% с поправкой) и группа вмешательства (84% исправлений), как видно из многостранового международного исследования в Европе, Азии и Австралии (30) при мощности 90%, с поправкой на 15% отсева и нарушений протокола (31).

3.3 Рандомизация: при регистрации подходящие участники будут рандомизированы в одну из двух лечебных групп с использованием веб-программного обеспечения для рандомизации, известного как «Запечатанный конверт», в соотношении 1:1 в блоках, стратифицированных в соответствии с центром.

3.4 Вмешательство в исследование: Беременные женщины, соответствующие критериям, рандомизированные в группу вмешательства (FCM), будут госпитализированы в дневной стационар для начала лечения и будут получать внутривенно FCM в разовой дозе от 20 мг/кг до максимум 1000 мг в 200 мл 0,9% инфузии натрия хлорида в течение минимум 15-20 минут. После этого за ними будут наблюдать не менее 30 минут, прежде чем отпустить домой.

Беременные женщины, рандомизированные в контрольную группу (FS), будут получать одну таблетку 200 мг сульфата железа, содержащую 65 мг элементарного железа, три раза в день в течение 6 недель после родов. Женщинам будут присылаться ежедневные напоминания в виде текстовых сообщений, их будут спрашивать о соблюдении режима при каждом посещении и просить принести пустые пакетики для осмотра и подсчета таблеток.

После родов все участники исследования будут проверены на анемию с помощью Hemocue перед выпиской. Людей с концентрацией гемоглобина менее 11 г/дл будут лечить в соответствии со стандартной практикой, то есть FS 200 мг tds, витамином C 100 мг tds и фолиевой кислотой 5 мг ежедневно.

Все участники исследования в обеих группах будут получать 5 мг фолиевой кислоты ежедневно, витамин С 100 мг tds, а также наблюдать с момента включения в исследование до родов и в течение 6 недель после родов. Их будут наблюдать 4 раза в неделю до 28 недель, 2 раза в неделю до 36 недель и еженедельно до родов, а затем через 2, 4 и 6 недель после родов.

3.5 Лечение и профилактика малярии. При включении участники будут обследованы на наличие малярийной паразитемии с помощью SD BIOLINE Malaria Ag P.f и пролечены комбинированной терапией на основе артемизинина в случае положительного результата на малярийный паразит. После этого будет проводиться прерывистое профилактическое лечение малярии тремя дозами по три таблетки сульфадоксина пириметамина (500/25) ежемесячно, за исключением случаев, когда у пациента аллергия на сульфаниламиды, и в этом случае пациент будет ежемесячно получать артемизинин-люмефантрин (лечебная доза). . Всем беременным женщинам также будут выданы долговечные надкроватные сетки, обработанные инсектицидами, и им будут даны рекомендации по их использованию.

3.6 Физикальное обследование. Полное физикальное обследование будет проводиться на исходном уровне и при каждом посещении. Первоначальная оценка также будет включать измерение веса пациента и артериального давления.

3.7 Лабораторные оценки: Они будут включать:

• Общий анализ крови при зачислении, через 4 недели после зачисления, через 36 недель беременности, в день родов и через 6 недель после родов.
• Экспресс-тест на малярию (ДЭТ) с SD BIOLINE Malaria Ag P.f при зачислении и при наличии симптомов малярии в любое время.
• Концентрация гемоглобина с помощью гемоглобинометра Hemocue при включении в исследование и при каждом посещении исследования. Первый будет использоваться для регистрации.
• Профиль железа: он будет включать сывороточный ферритин, сывороточное железо, общую железосвязывающую способность и насыщение трансферрина через 4 недели после включения, 36 недель беременности, день родов и 6 недель после родов. При зачислении будет проводиться только сывороточный ферритин.
• Уровень фосфатов в сыворотке: уровень фосфатов у матери при включении в исследование, через 4 недели после включения в исследование, в день родов и через 6 недель после родов; и фосфат пуповинной крови в день родов.

Все образцы, кроме тестов по месту оказания медицинской помощи (POCT), будут проанализированы в Synlab (международно аккредитованной медицинской лаборатории).

3.9 Графики посещений и оценки

• Последующие визиты участников в клинику будут запланированы каждые 4 недели до 28 недель беременности и каждые 2 недели до 36 недель, затем еженедельно до родов. После этого их можно будет увидеть через 2, 4 и 6 недель после родов. Напоминания о встречах будут отправлены по SMS всем участникам за 24 часа до запланированного визита.
• Женщины, у которых диагностирована депрессия с помощью Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии (EPDS), будут направлены к психиатру для дальнейшего лечения.

4.0 ПЛАН АНАЛИЗА ДАННЫХ Анализ данных будет проводиться по назначению лечения. Категориальные переменные будут выражены как частоты и проценты. Для непрерывных переменных будет выполнен критерий нормальности Шапиро-Уилка, и данные с нормальным распределением будут представлены как среднее ± стандартное отклонение, а данные с ненормальным распределением будут представлены как медиана и межквартильный размах (IQR). Риск возникновения ЗВУР, перинатальной смерти и другие ключевые переменные исхода будут рассчитаны и сравнены в обеих группах. Будет проведен многофакторный регрессионный анализ, чтобы определить шансы каждого из ключевых исходов среди женщин, получивших вмешательство, по сравнению с теми, кто этого не сделал, после исключения общих искажающих факторов. Это будет представлено в виде коэффициентов регрессии и их 95% доверительных интервалов. Уровень значимости будет установлен на уровне 5%. Пострегрессионный анализ будет выполнен для определения степени соответствия окончательной модели. СТАТА версия 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) будет использоваться для статистического анализа.

5.0 ПЛАН МОНИТОРИНГА. Также будут созданы Руководящий комитет, Наблюдатели за клиническими испытаниями и Комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMC).

6.0 ЭТИКА И ЧЕСТНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Это исследование было зарегистрировано в Панафриканском реестре клинических испытаний (PACTR202012843695208), Международном стандартном реестре номеров рандомизированных контролируемых испытаний (ISRCTN63484804) и Нигерийском реестре клинических испытаний (NCTR, 86233598).

Этические одобрения были получены от Национального комитета по исследованиям и этике в области здравоохранения Нигерии (NHREC) и HREC как учебных больниц, так и советов по здравоохранению в обоих штатах. Все исследователи и координаторы центров сертифицированы GCP. Медсестры-исследователи также будут сертифицированы GCP.

Все участники подпишут форму информированного согласия до регистрации. Персональные данные каждого участника будут строго конфиденциальными и будут надежно храниться в центральной электронной базе данных. Только авторизованный персонал будет иметь доступ к данным всех участников, собранным централизованно. Статистику будет предоставлен доступ к электронной базе данных во время статистического анализа или в любое другое время, когда PI может потребовать от него просмотреть данные. Все исследовательские препараты и исследования, связанные с исследованием, будут предлагаться бесплатно.

Это исследование представляет минимальный или нулевой риск как для матери, так и для ребенка. Сбор образцов крови может вызвать минимальный дискомфорт в виде боли, и будут приняты меры, чтобы свести это к минимуму. Известно, что интервенционный препарат FCM безопасен при беременности, и ожидается, что он не окажет значительного неблагоприятного воздействия на участников.

Весь исследовательский персонал должен быть соответствующим образом обучен для мониторинга, распознавания и лечения любого значительного нежелательного явления, связанного с приемом лекарств. В редких случаях каких-либо умеренных/тяжелых нежелательных явлений, таких как гипофосфатемия и анафилаксия, обученный исследовательский персонал эффективно реанимирует и переведет помощь в медицинское учреждение более высокого уровня для адекватного лечения бесплатно для участника.

Все участники будут получать другие обычные лекарства (профилактика малярии, профилактика столбнячного анатоксина и добавки фолиевой кислоты), как обычно предписано. Профилактика малярии, обработанная инсектицидом сетка и фолиевая кислота будут предоставляться участницам на протяжении всей беременности. Участники будут пользоваться равными правами и качественным уходом на протяжении всего исследования.

Вопросы окружающей среды не применимы к этому исследованию. 7.0 СТРАТЕГИИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ Результаты исследования будут представлены на конференциях (как международных, так и местных). Результаты будут опубликованы в авторитетных рецензируемых журналах. На основе полученных данных будут составлены карты, которые будут использоваться при консультировании беременных женщин в различных женских консультациях по поводу осложнений, связанных с анемией, и возможных профилактических мер. Исследователи выпустят пресс-релиз о результатах исследования.