Eiseninfusion in eine Vene im Vergleich zu oral eingenommener Eisentablette zur Behandlung von Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft (IVON) (IVON)

1.0 EINFÜHRUNG Anämie in der Schwangerschaft (AIP) bleibt ein kritisches globales Gesundheitsproblem, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs), von dem 46 % der schwangeren Frauen in Afrika und 49 % in Asien betroffen sind. AIP ist definiert als eine Hämoglobinkonzentration im venösen Blut von

In den meisten LMICs, einschließlich Nigeria, erfolgt die routinemäßige Behandlung von IDA in der Schwangerschaft mit oralen Eisenpräparaten, da schwerwiegende Nebenwirkungen von parenteralem Eisen, einschließlich Anaphylaxie, befürchtet werden, und der Glaube, dass orales Eisen ebenso wirksam ist. Parenterales, insbesondere intravenöses Eisen ist auch teurer, und es ist nicht klar, ob seine Vorteile die Kosten wert sind. In Gegenden wie Nigeria, wo die meisten Menschen immer noch aus eigener Tasche für die Gesundheitsversorgung bezahlen, ist Kosteneffizienz besonders wichtig. Abgesehen von den durch orales Eisen verursachten Nebenwirkungen dauert es jedoch auch länger, die Anämie zu korrigieren, und in Fällen, in denen Patienten kein Eisen aufnehmen können, ist die orale Einnahme unwirksam. Vorbehalte gegenüber der Anwendung von parenteralem Eisen sind größtenteils auf Erfahrungen mit Eisen-Dextran-Präparaten mit hohem Molekulargewicht zurückzuführen, die eine relativ hohe Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen aufwiesen. Glücklicherweise gibt es jetzt mehrere sichere parenterale Eisenpräparate, wie Eisensaccharose, Eisenpolymaltose, Eisencarboxymaltose (FCM) und Eisenisomaltosid.

2.0 ZIELE UND ZIELE Ziele: Bestimmung der vergleichenden Wirksamkeit von intravenösem FCM (Intervention) versus oralem Eisensulfat (Kontrolle) zur Behandlung von Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft und Vergleich der Verträglichkeit, Sicherheit und Kosteneffektivität von intravenösem versus oralem Eisen schwangere nigerianische Frauen mit mittelschwerer und schwerer IDA in der 20. bis 32. Schwangerschaftswoche. Es zielt auch darauf ab, die Akzeptanz, Durchführbarkeit und Zuverlässigkeit der Verwendung von intravenösem FCM zur Behandlung von IDA zu bewerten.

Ziele

1. Es sollte die Wirkung von intravenösem FCM auf die Prävalenz der mütterlichen Anämie in der 36. Schwangerschaftswoche und auf den Anstieg der Hämoglobinkonzentration 4 Wochen nach der Verabreichung im Vergleich zu oralem Eisensulfat (FS) bei schwangeren Frauen mit IDA bestimmt werden.
2. Bestimmung der Wirkung von intravenöser FCM auf die Inzidenz von postpartalen Blutungen, Sepsis, Schock, Notwendigkeit einer Bluttransfusion, Prävalenz von Depressionen und anderen mütterlichen klinischen Ergebnissen im Vergleich zu oraler FS bei schwangeren Frauen mit IDA.
3. Um die Wirkung von intravenöser FCM auf das Auftreten von niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit, Totgeburt und Neugeborenensterblichkeit sowie auf das Stillen und die Immunisierung im Vergleich zur Anwendung von oraler FS bei schwangeren Frauen mit IDA zu bestimmen.
4. Um die Implementierungsergebnisse der intravenösen FCM zu messen, einschließlich ihrer Akzeptanz, Durchführbarkeit und Genauigkeit in dem Kontext, in dem die Studie durchgeführt wird.
5. Bestimmung der Kosteneffizienz von intravenöser FCM im Vergleich zu oraler FS bei der Behandlung von IDA in der Schwangerschaft.

3.0 STUDIENDESIGN: Diese Studie ist eine multizentrische, parallele, offene, individuell randomisierte, kontrollierte Studie, bei der Frauen im Verhältnis 1:1 in Verbindung mit einer Kosten-Nutzen-Analyse zugeteilt wurden.

3.1 Studiensetting und Standortauswahl: Die Studie wird in zwei bevölkerungsreichsten Bundesstaaten Nigerias durchgeführt; Bundesstaat Kano im Nordwesten und Bundesstaat Lagos im Südwesten. Eine tertiäre, zwei sekundäre und zwei primäre Gesundheitseinrichtungen wurden gezielt aus jedem Bundesstaat ausgewählt, wodurch 10 gezielte Einrichtungen auf der Grundlage des vorgeburtlichen Patientenflusses, der Anzahl der Entbindungen und der Nähe aller drei Versorgungsebenen entstanden, um ein effektives Zwei-Wege-Überweisungssystem zu ermöglichen.

3.2 Berechnungen des Stichprobenumfangs: Bei einem Signifikanz- und Präzisionsniveau von 5 % sind 1.056 schwangere Frauen (528 in jedem Studienarm) erforderlich, um einen Unterschied in der Verbesserung der Prävalenz von AIP um 14 % zwischen der Kontrollgruppe (70 % korrigiert) und der Schwangeren nachzuweisen Interventionsgruppe (84 % korrigiert), wie in einer internationalen Multi-Country-Studie in Europa, Asien und Australien (30) bei 90 % Power, bereinigt um 15 % Attrition und Protokollverstöße (31).

3.3 Randomisierung: Bei der Einschreibung werden geeignete Teilnehmer mithilfe einer webbasierten Randomisierungssoftware namens „Sealed Envelope“ im Verhältnis 1:1 in nach Zentren stratifizierten Blöcken randomisiert einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt.

3.4 Studienintervention: Geeignete schwangere Frauen, die randomisiert dem Interventionsarm (FCM) zugeteilt wurden, werden zur Einleitung der Behandlung in eine Tagespflege aufgenommen und erhalten intravenöses FCM in einer Einzeldosis von 20 mg/kg bis zu einem Maximum von 1000 mg in 200 ml 0,9 % Natriumchlorid-Infusion über mindestens 15 – 20 Minuten. Danach werden sie mindestens 30 Minuten lang beobachtet, bevor sie nach Hause gehen dürfen.

Die in den Kontrollarm (FS) randomisierten schwangeren Frauen erhalten bis 6 Wochen nach der Entbindung dreimal täglich eine 200-mg-Tablette Eisen(II)-sulfat mit 65 mg elementarem Eisen. Die Frauen werden täglich per SMS daran erinnert, bei jedem Besuch zur Einhaltung befragt und gebeten, ihre leeren Beutel zur Sichtung und Pillenzählung mitzubringen.

Nach der Entbindung werden alle Studienteilnehmer vor der Entlassung mit Hemocue auf Anämie getestet. Diejenigen mit einer Hämoglobinkonzentration von weniger als 11 g/dl werden gemäß der Standardpraxis behandelt, d. h. mit FS 200 mg tds, Vitamin C 100 mg tds und Folsäure 5 mg täglich.

Alle Studienteilnehmer in beiden Armen erhalten täglich 5 mg Folsäure, Vitamin C 100 mg tds und werden von der Aufnahme bis zur Entbindung und für 6 Wochen nach der Geburt begleitet. Sie werden 4 Wochen bis 28 Wochen, 2 Wochen bis 36 Wochen und wöchentlich bis zur Entbindung und dann 2, 4 und 6 Wochen nach der Geburt gesehen.

3.5 Malariabehandlung und -prävention: Die Teilnehmer werden bei der Einschreibung auf Malariaparasitämie mit SD BIOLINE Malaria Ag P.f untersucht und mit einer auf Artemisinin basierenden Kombinationstherapie behandelt, wenn sie positiv auf Malariaparasiten sind. Danach wird eine intermittierende vorbeugende Behandlung gegen Malaria mit drei Dosen von drei Tabletten Sulfadoxinpyrimethamin (500/25) monatlich verabreicht, außer wenn der Patient allergisch gegen Sulfonamide ist, in diesem Fall wird der Patient monatlich mit Artemisinin-Lumefantrin (Behandlungsdosis) behandelt. . Alle schwangeren Frauen erhalten außerdem langlebige mit Insektiziden behandelte Moskitonetze und werden bei der Verwendung beraten.

3.6 Körperliche Untersuchung: Zu Studienbeginn und bei jedem Besuch werden vollständige körperliche Untersuchungen durchgeführt. Die anfängliche Bewertung umfasst auch die Messung des Gewichts und des Blutdrucks des Patienten.

3.7 Laborauswertungen: Dazu gehören:

• Vollständiges Blutbild bei Einschreibung, 4 Wochen nach Einschreibung, 36. Schwangerschaftswoche, Tag der Entbindung und 6 Wochen nach der Geburt.
• Malaria-Schnelldiagnostiktest (RDT) mit SD BIOLINE Malaria Ag P.f bei der Einschreibung und bei Malariasymptomen jederzeit.
• Hämoglobinkonzentration mit dem Hemocue Hämoglobinometer bei der Einschreibung und jedem Studienbesuch. Die erste wird für die Einschreibung verwendet.
• Eisenprofil: Dieses umfasst Serumferritin, Serumeisen, Gesamteisenbindungskapazität und Transferrinsättigung 4 Wochen nach Aufnahme, 36 Schwangerschaftswochen, Tag der Entbindung und 6 Wochen nach der Geburt. Bei der Einschreibung wird nur das Serum-Ferritin gemessen.
• Serumphosphat: mütterlicher Phosphatspiegel bei Aufnahme, 4 Wochen nach Aufnahme, am Tag der Entbindung und 6 Wochen nach der Geburt; und Nabelschnurblutphosphat am Tag der Entbindung.

Alle Proben mit Ausnahme von Point-of-Care-Tests (POCT) werden im Synlab (einem international akkreditierten medizinischen Labor) analysiert.

3.9 Besuchspläne und Bewertungen

• Die anschließenden Klinikbesuche der Teilnehmerinnen werden alle 4 Wochen bis zur 28. Schwangerschaftswoche und alle 2 Wochen bis zur 36. Schwangerschaftswoche und dann wöchentlich bis zur Entbindung stattfinden. Danach werden sie 2, 4 und 6 Wochen nach der Geburt gesehen. Erinnerungen an Termine werden 24 Stunden vor dem geplanten Besuch per SMS an alle Teilnehmer gesendet.
• Frauen, bei denen anhand der Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) eine Depression diagnostiziert wurde, werden zur weiteren Behandlung an einen Psychiater überwiesen.

4.0 DATENANALYSEPLAN Die Datenanalyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Für kontinuierliche Variablen wird ein Shapiro-Wilk-Normalitätstest durchgeführt, und normalverteilte Daten werden als Mittelwerte ± SD dargestellt, während nicht normalverteilte Daten als Median und Interquartilbereich (IQR) dargestellt werden. Das Risiko des Auftretens von IUGR, perinatalem Tod und anderen wichtigen Ergebnisvariablen werden in beiden Gruppen berechnet und verglichen. Eine multivariate Regressionsanalyse wird durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeit jedes der wichtigsten Ergebnisse bei Frauen, die die Intervention erhalten haben, im Vergleich zu denen, die dies nicht erhalten haben, zu bestimmen, nachdem gemeinsame Confounder kontrolliert wurden. Dies wird als Regressionskoeffizienten und ihre 95 %-Konfidenzintervalle dargestellt. Das Signifikanzniveau wird auf 5 % festgelegt. Eine Nachregressionsanalyse wird durchgeführt, um die Anpassungsgüte des endgültigen Modells zu bestimmen. STATA-Version 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) werden für die statistische Auswertung verwendet.

5.0 ÜBERWACHUNGSPLAN – Es wird auch einen Lenkungsausschuss, Monitore für klinische Studien und einen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMC) geben.

6.0 ETHIK UND FORSCHUNGSINTEGRITÄT: Diese Studie wurde im Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), im International Standard Randomized Controlled Trial Number Registry (ISRCTN63484804) und im Nigeria Clinical Trial Registry (NCTR, 86233598) registriert.

Ethische Genehmigungen wurden vom National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC) und HREC sowohl von Lehrkrankenhäusern als auch von Gesundheitsbehörden in beiden Bundesstaaten eingeholt. Alle Prüfärzte und Standortkoordinatoren sind GCP-zertifiziert. Die Research Nurses werden ebenfalls GCP-zertifiziert sein.

Alle Teilnehmer unterschreiben vor der Anmeldung eine Einverständniserklärung. Persönliche Daten jedes Teilnehmers werden streng vertraulich behandelt und sicher in einer zentralen elektronischen Datenbank gespeichert. Nur autorisiertes Personal hat Zugriff auf die zentral gesammelten Daten aller Teilnehmer. Der Statistikerin wird während der statistischen Analyse oder zu jedem anderen Zeitpunkt, zu dem der PI sie zur Überprüfung der Daten auffordert, Zugang zur elektronischen Datenbank gewährt. Alle Forschungsmedikamente und Untersuchungen im Zusammenhang mit der Forschung werden kostenlos angeboten.

Diese Forschung stellt ein minimales oder gar kein Risiko für Mutter und Kind dar. Die Entnahme von Blutproben kann minimale Beschwerden in Form von Schmerzen verursachen, und es wird darauf geachtet, diese zu minimieren. Das Interventionsmedikament FCM ist in der Schwangerschaft als unbedenklich bekannt und es sind keine signifikanten Nebenwirkungen für die Teilnehmerinnen zu erwarten.

Alle Forschungsmitarbeiter werden angemessen geschult, um alle signifikanten unerwünschten Arzneimittelereignisse zu überwachen, zu erkennen und zu behandeln. Im seltenen Fall von mittelschweren/schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Hypophosphatämie und Anaphylaxie wird geschultes Forschungspersonal die Behandlung effektiv wiederbeleben und an eine übergeordnete Gesundheitseinrichtung übertragen, um eine angemessene Versorgung kostenlos für den Teilnehmer zu gewährleisten.

Alle Teilnehmer erhalten andere routinemäßige Medikamente (Malaria-Prophylaxe, Tetanus-Toxoid-Prophylaxe und Folsäure-Supplementierung) wie normalerweise verschrieben. Malariaprophylaxe, mit Insektiziden behandeltes Netz und Folsäure werden den Teilnehmern während der gesamten Schwangerschaft zur Verfügung gestellt. Die Teilnehmer genießen während der gesamten Dauer der Forschung gleiche Rechte und eine qualitativ hochwertige Betreuung.

Umweltaspekte sind für diese Studie nicht relevant. 7.0 VERBREITUNGSSTRATEGIEN Die Studienergebnisse werden auf Konferenzen (sowohl international als auch lokal) präsentiert. Die Ergebnisse werden in hochrangigen Fachzeitschriften mit Peer-Review veröffentlicht. Aus den Befunden werden Diagramme erstellt, die in der Beratung der Schwangeren in den verschiedenen Geburtskliniken zu Komplikationen im Zusammenhang mit Anämie und möglichen vorbeugenden Maßnahmen verwendet werden. Die Forscher werden eine Pressemitteilung zum Studienergebnis herausgeben.