Jerninfusjon i en vene sammenlignet med jerntablett tatt gjennom munnen for behandling av jernmangelanemi under graviditet (IVON) (IVON)

1.0 INNLEDNING Anemi under graviditet (AIP) er fortsatt et kritisk globalt helseproblem, spesielt i lav- og mellominntektsland (LMICs), som påvirker 46 % av gravide kvinner i Afrika og 49 % i Asia. AIP er definert som en venøs hemoglobinkonsentrasjon i blodet på

I de fleste LMICs, inkludert Nigeria, er rutinebehandling av IDA under graviditet med orale jernpreparater, på grunn av frykt for alvorlige bivirkninger fra parenteralt jern, inkludert anafylaksi, og troen på at oralt jern er like effektivt. Parenteralt, spesielt intravenøst, jern er også dyrere, og det er ikke klart om fordelene er verdt prisen. I settinger som Nigeria, hvor de fleste fortsatt betaler ut av egen lomme for helsetjenester, er kostnadseffektivitet spesielt viktig. Men bortsett fra bivirkningene forårsaket av oralt jern, tar det også lengre tid å korrigere anemien, og i tilfeller der pasienter ikke klarer å absorbere jern, blir oralt inntak ineffektivt. Forbehold om bruk av parenteralt jern skyldes i stor grad erfaring med jerndekstranpreparater med høy molekylvekt, som hadde en relativt høy forekomst av anafylaktiske reaksjoner. Heldigvis finnes det nå flere sikre parenterale jernpreparater, som jernsukrose, jernpolymaltose, jernkarboksymaltose (FCM) og jernisomaltosid.

2.0 MÅL OG MÅL Mål: Å bestemme den komparative effektiviteten av intravenøs FCM (intervensjon) versus oralt jern(II)sulfat (kontroll) for behandling av jernmangelanemi under graviditet og å sammenligne tolerabiliteten, sikkerheten og kostnadseffektiviteten av intravenøst ​​versus oralt jern blant gravide nigerianske kvinner med moderat og alvorlig IDA ved 20-32 ukers svangerskap. Det tar også sikte på å evaluere akseptabiliteten, gjennomførbarheten og påliteligheten av bruk av intravenøs FCM for behandling av IDA.

Mål

1. For å bestemme effekten av intravenøs FCM på prevalensen av maternal anemi ved 36 ukers svangerskap og på økning i hemoglobinkonsentrasjon 4 uker etter administrering, sammenlignet med oralt jernholdig sulfat (FS) hos gravide kvinner med IDA.
2. For å bestemme effekten av intravenøs FCM på forekomst av postpartum blødning, sepsis, sjokk, behov for blodoverføring, prevalens av depresjon og andre kliniske utfall hos mor, sammenlignet med oral FS hos gravide kvinner med IDA.
3. For å bestemme effekten av intravenøs FCM på forekomsten av lav fødselsvekt hos spedbarn, prematuritet, dødfødsel og neonatal dødelighet, og på amming og immunisering, sammenlignet med bruk av oral FS hos gravide kvinner med IDA.
4. For å måle implementeringsresultater av intravenøs FCM, inkludert dets aksept, gjennomførbarhet og troskap i konteksten der forsøket utføres.
5. For å bestemme kostnadseffektiviteten av intravenøs FCM sammenlignet med oral FS ved behandling av IDA under graviditet.

3.0 STUDIEDESIGN: Denne studien er en multisenter, parallell, åpen, individuelt randomisert kontrollert studie, med kvinner tildelt i forholdet 1:1 i forbindelse med en kostnadseffektivitetsanalyse.

3.1 Studieinnstilling og stedsvalg: Studien vil bli implementert i to mest befolkede stater i Nigeria; Kano-staten i nordvest og Lagos-staten i sørvest-sonen. En tertiær, to sekundær og to primære helseinstitusjoner er målrettet valgt fra hver stat, noe som gjør 10 målrettede fasiliteter basert på prenatal pasientflyt, antall leveringer og nærhet til alle tre omsorgsnivåene for å lette et effektivt toveis henvisningssystem.

3.2 Prøvestørrelsesberegninger: Ved 5 % signifikans og presisjonsnivå kreves det 1 056 gravide kvinner (528 i hver studiearm) for å oppdage en forskjell i forbedring i prevalens av AIP ved termin med 14 %, mellom kontrollgruppen (70 % korrigert) og intervensjonsgruppe (84 % korrigert), som sett i en internasjonal studie i flere land i Europa, Asia og Australia (30) med 90 % makt, justert for 15 % slitasje og protokollbrudd (31).

3.3 Randomisering: Ved påmelding vil kvalifiserte deltakere randomiseres til en av de to behandlingsgruppene ved å bruke en nettbasert randomiseringsprogramvare kjent som 'Forseglet konvolutt' i et 1:1-forhold i blokker stratifisert etter senter.

3.4 Studieintervensjon: Kvalifiserte gravide kvinner randomisert til intervensjonsarm (FCM) vil bli innlagt på barnehagebasis for behandlingsstart og vil få intravenøs FCM i en enkeltdose på 20 mg/kg opp til maksimalt 1000 mg i 200 ml 0,9 % natriumkloridinfusjon over minimum 15-20 minutter. Deretter vil de bli observert i minimum 30 minutter før de får reise hjem.

De gravide kvinnene som er randomisert til kontrollarmen (FS) vil få en 200 mg tablett jern(II)sulfat som inneholder 65 mg elementært jern, tre ganger daglig til 6 uker etter fødsel. Kvinnene vil få daglige påminnelser via tekstmeldinger, avhørt om etterlevelse ved hvert besøk og bedt om å ta med seg tomme poser for observasjon og pilletelling.

Etter levering vil alle studiedeltakerne bli testet for anemi med Hemocue før utskrivning. De med hemoglobinkonsentrasjon mindre enn 11g/dl vil bli behandlet i henhold til standard praksis, dvs. med FS 200mg tds, vitamin C 100mg tds og folsyre 5mg daglig.

Alle studiedeltakere i begge armer vil motta 5mg folsyre daglig, vitamin C 100mg tds, og fulgt fra påmelding til fødsel og i 6 uker etter fødsel. De vil bli sett 4 ukentlig til 28 uker, 2 ukentlig til 36 uker og ukentlig til levering og deretter 2, 4 og 6 uker etter fødsel.

3.5 Malariabehandling og forebygging: Deltakerne vil bli screenet ved påmelding for malariaparasittmia med SD BIOLINE Malaria Ag P.f og behandlet med Artemisininbasert kombinasjonsterapi dersom de er positive for malariaparasitt. Deretter vil intermitterende forebyggende behandling for malaria gis med tre doser på tre tabletter Sulphadoxine pyrimethamine (500/25) månedlig, bortsett fra hvis pasienten er allergisk mot sulfonamider, i så fall vil pasienten bli satt på månedlig artemisinin-lumefantrin (behandlingsdose) . Alle gravide kvinner vil også få langtidsholdbare insektmiddelbehandlede sengenett og råd om bruk.

3.6 Fysisk undersøkelse: Fullstendige fysiske undersøkelser vil bli utført ved baseline og ved hvert besøk. Den første evalueringen vil også inkludere måling av pasientens vekt og blodtrykk.

3.7 Laboratorieevalueringer: Disse vil omfatte:

• Full blodtelling ved påmelding, 4 uker etter påmelding, 36 ukers svangerskap, fødselsdag og 6 uker etter fødsel.
• Malaria rask diagnostisk test (RDT) med SD BIOLINE Malaria Ag P.f ved påmelding og hvis symptomatisk for malaria til enhver tid.
• Hemoglobinkonsentrasjon med Hemocue hemoglobinometer ved påmelding og hvert studiebesøk. Den første vil bli brukt til påmelding.
• Jernprofil: Dette vil omfatte serumferritin, serumjern, total jernbindingskapasitet og transferrinmetning 4 uker etter innskrivning, 36 ukers svangerskap, fødselsdag og 6 uker etter fødsel. Kun serumferritin vil bli utført ved påmelding.
• Serumfosfat: mors fosfatnivå ved påmelding, 4 uker etter påmelding, på fødselsdagen og 6 uker etter fødsel; og navlestrengsblodfosfat på fødselsdagen.

Alle prøver til side point of care tester (POCT) vil bli analysert ved Synlab (et internasjonalt akkreditert medisinsk laboratorium).

3.9 Besøksplaner og vurderinger

• Deltakernes påfølgende klinikkbesøk vil være planlagt å holde hver 4. uke til 28. svangerskapsuke og hver 2. uke til 36. uke, deretter ukentlig frem til fødsel. Deretter vil de bli sett 2, 4 og 6 uker etter fødselen. Påminnelser om avtaler vil bli sendt på SMS til alle deltakere 24 timer før planlagt besøk.
• Kvinner diagnostisert med depresjon ved hjelp av Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) vil bli henvist til en psykiater for videre behandling.

4.0 DATAANALYSEPLAN Dataanalyse vil være etter intensjon-å-behandling. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som frekvenser og prosenter. For kontinuerlige variabler vil det bli utført en Shapiro-Wilk-test av normalitet, og normalfordelte data vil bli presentert som gjennomsnitt ± SD, mens ikke-normalfordelte data vil bli presentert som median og interkvartilt område (IQR). Risikoen for forekomst av IUGR, perinatal død og andre nøkkelutfallsvariabler vil bli beregnet og sammenlignet i begge grupper. En multivariat regresjonsanalyse vil bli utført for å bestemme oddsen for hvert av nøkkelutfallene blant kvinner som mottok intervensjonen i forhold til de som ikke gjorde det, etter å ha kontrollert for vanlige konfoundere. Dette vil bli presentert som regresjonskoeffisienter og deres 95 % konfidensintervaller. Signifikansnivå vil bli satt til 5 %. Post-regresjonsanalyse vil bli utført for å bestemme godheten av den endelige modellen. STATA versjon 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) vil bli brukt til statistisk analyse.

5.0 OVERVÅKNINGSPLAN - Det vil også være en styringskomité, kliniske forsøksmonitorer og en data- og sikkerhetsovervåkingskomité (DSMC).

6.0 ETIKK OG FORSKNINGSINTEGRITET: Denne studien er registrert i Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), International Standard Randomized Controlled Trial Number Registry (ISRCTN63484804) og Nigeria Clinical Trial Registry (98623TR, Nigeria).

Etiske godkjenninger er innhentet fra National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC), og HREC fra både undervisningssykehus og helsestyrer i begge stater. Alle studieetterforskere og stedskoordinatorer er GCP-sertifisert. Forskningssykepleierne vil også være GCP-sertifisert.

Alle deltakere vil signere informert samtykkeskjema før påmelding. Personopplysninger om hver deltaker vil bli holdt strengt konfidensiell og vil bli lagret sikkert i en sentral elektronisk database. Kun autorisert personell vil ha tilgang til dataene til alle deltakerne samlet sentralt. Statistikeren vil få tilgang til den elektroniske databasen under statistisk analyse eller når som helst annet tidspunkt PI kan kreve at hun gjennomgår dataene. Alle forskningsmedisiner og undersøkelser knyttet til forskningen vil bli tilbudt gratis.

Denne forskningen utgjør minimal eller ingen risiko for både mor og baby. Blodprøvetaking kan forårsake minimalt ubehag i form av smerte, og det vil bli tatt hensyn til å minimere dette. Intervensjonsmedisinen FCM er kjent for å være trygt under graviditet og forventes ikke å ha betydelige negative effekter på deltakerne.

Alt forskningspersonell vil være tilstrekkelig opplært til å overvåke, gjenkjenne og håndtere enhver betydelig uønsket medikamenthendelse. I de sjeldne tilfellene av moderate/alvorlige bivirkninger som hypofosfatemi og anafylaksi, vil opplært forskningspersonell effektivt gjenopplive og overføre omsorgen til høyere helseinstitusjoner for adekvat behandling uten kostnad for deltakeren.

Alle deltakere vil motta annen rutinemedisin (malariaprofylakse, tetanustoksoidprofylakse og folsyretilskudd) som normalt foreskrevet. Malariaprofylakse, insektmiddelbehandlet nett og folsyre vil bli gitt til deltakerne gjennom hele svangerskapet. Deltakerne vil nyte like rettigheter og god omsorg gjennom hele forskningens varighet.

Miljøspørsmål er ikke relevant for denne studien. 7.0 FORMIDLINGSSTRATEGIER Studiefunnene vil bli presentert på konferanser (både internasjonale og lokale). Funnene vil bli publisert i fagfellevurderte tidsskrifter med høy effekt. Det vil bli laget diagrammer fra funn, og disse vil bli brukt i veiledning av gravide ved de ulike svangerskapsklinikkene om komplikasjoner knyttet til anemi og forebyggende tiltak som kan iverksettes. Forskerne vil gi pressemelding om studiefunn.