Infusion de fer dans une veine par rapport à un comprimé de fer pris par voie orale pour le traitement de l'anémie ferriprive pendant la grossesse (IVON) (IVON)

1.0 INTRODUCTION L'anémie pendant la grossesse (AIP) reste un problème de santé mondial critique, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), affectant 46 % des femmes enceintes en Afrique et 49 % en Asie. L'AIP est défini comme une concentration d'hémoglobine dans le sang veineux de

Dans la plupart des PRITI, y compris le Nigéria, le traitement de routine de l'IDA pendant la grossesse repose sur des préparations orales de fer, en raison des craintes de réactions indésirables graves du fer parentéral, y compris l'anaphylaxie, et de la conviction que le fer oral est tout aussi efficace. Le fer parentéral, en particulier intraveineux, est également plus cher, et il n'est pas clair si ses avantages en valent le coût. Dans des contextes comme le Nigéria, où la plupart des gens paient encore de leur poche les soins de santé, la rentabilité est particulièrement importante. Cependant, outre les effets secondaires causés par le fer par voie orale, il faut également plus de temps pour corriger l'anémie, et dans les cas où les patients sont incapables d'absorber le fer, la prise orale est rendue inefficace. Les réserves sur l'utilisation du fer par voie parentérale ont été dues en grande partie à l'expérience avec des préparations de fer-dextran de poids moléculaire élevé, qui avaient une incidence relativement élevée de réactions anaphylactiques. Heureusement, il existe maintenant plusieurs préparations de fer parentérales sûres, telles que le saccharose de fer, le polymaltose de fer, le carboxymaltose ferrique (FCM) et l'isomaltoside de fer.

2.0 BUTS ET OBJECTIFS Buts : Déterminer l'efficacité comparative du FCM intraveineux (intervention) par rapport au sulfate ferreux oral (témoin) pour le traitement de l'anémie ferriprive pendant la grossesse et comparer la tolérabilité, l'innocuité et le rapport coût-efficacité du fer intraveineux par rapport au fer oral chez les femmes nigérianes enceintes atteintes d'IDA modérée et sévère à 20-32 semaines de gestation. Il vise également à évaluer l'acceptabilité, la faisabilité et la fidélité de l'utilisation de la FCM intraveineuse pour le traitement de l'IDA.

Objectifs

1. Déterminer l'effet de la FCM intraveineuse sur la prévalence de l'anémie maternelle à 36 semaines de gestation et sur l'augmentation de la concentration d'hémoglobine 4 semaines après l'administration, par rapport au sulfate ferreux (FS) oral chez les femmes enceintes atteintes d'IDA.
2. Déterminer l'effet de la FCM intraveineuse sur l'incidence de l'hémorragie post-partum, de la septicémie, du choc, du besoin de transfusion sanguine, de la prévalence de la dépression et d'autres résultats cliniques maternels, par rapport à la SF orale chez les femmes enceintes atteintes d'IDA.
3. Déterminer l'effet de la FCM intraveineuse sur l'incidence de l'insuffisance pondérale à la naissance, de la prématurité, de la mortinaissance et de la mortalité néonatale, ainsi que sur l'allaitement et la vaccination, par rapport à l'utilisation de la SF orale chez les femmes enceintes atteintes d'IDA.
4. Mesurer les résultats de la mise en œuvre de la FCM intraveineuse, y compris son acceptabilité, sa faisabilité et sa fidélité dans le contexte dans lequel l'essai est réalisé.
5. Déterminer le rapport coût-efficacité de la FCM intraveineuse par rapport à la FS orale dans le traitement de l'IDA pendant la grossesse.

3.0 CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Cette étude est un essai contrôlé multicentrique, parallèle, ouvert, randomisé individuellement, avec des femmes réparties selon un ratio de 1:1 en conjonction avec une analyse coût-efficacité.

3.1 Cadre de l'étude et sélection du site : L'étude sera mise en œuvre dans les deux États les plus peuplés du Nigéria ; Etat de Kano dans le Nord-Ouest et Etat de Lagos dans la zone Sud-Ouest. Un établissement de soins de santé tertiaire, deux secondaires et deux primaires ont été délibérément sélectionnés dans chaque État, ce qui fait 10 établissements ciblés en fonction du flux de patients prénatals, du nombre d'accouchements et de la proximité des trois niveaux de soins pour faciliter un système d'orientation bidirectionnel efficace.

3.2 Calculs de la taille de l'échantillon : Au niveau de signification et de précision de 5 %, 1 056 femmes enceintes (528 dans chaque bras de l'étude) sont nécessaires pour détecter une différence d'amélioration de la prévalence de la PIA à terme de 14 %, entre le groupe témoin (70 % corrigé) et groupe d'intervention (84 % corrigé), comme on l'a vu dans une étude internationale multi-pays en Europe, en Asie et en Australie (30) à une puissance de 90 %, en ajustant pour 15 % d'attrition et de violations de protocole (31).

3.3 Randomisation : lors de l'inscription, les participants éligibles seront randomisés dans l'un des deux groupes de traitement à l'aide d'un logiciel de randomisation basé sur le Web appelé «enveloppe scellée» dans un rapport de 1: 1 en blocs stratifiés selon le centre.

3.4 Intervention de l'étude : les femmes enceintes éligibles randomisées dans le bras d'intervention (FCM) seront admises en ambulatoire pour l'initiation du traitement et recevront une dose unique de FCM par voie intraveineuse de 20 mg/kg jusqu'à un maximum de 1 000 mg dans 200 ml de 0,9 % perfusion de chlorure de sodium pendant au moins 15 à 20 minutes. Par la suite, ils seront observés pendant au moins 30 minutes avant d'être autorisés à rentrer chez eux.

Les femmes enceintes randomisées dans le bras témoin (FS) recevront un comprimé de 200 mg de sulfate ferreux contenant 65 mg de fer élémentaire, trois fois par jour jusqu'à 6 semaines après l'accouchement. Les femmes recevront des rappels quotidiens par SMS, interrogées sur l'observance à chaque visite et invitées à apporter leurs sachets vides pour l'observation et le comptage des pilules.

Après l'accouchement, tous les participants à l'étude seront testés pour l'anémie avec Hemocue avant leur sortie. Ceux dont la concentration d'hémoglobine est inférieure à 11 g/dl seront traités conformément à la pratique standard, c'est-à-dire avec FS 200 mg tds, vitamine C 100 mg tds et acide folique 5 mg par jour.

Tous les participants à l'étude dans les deux bras recevront 5 mg d'acide folique par jour, 100 mg de vitamine C tds, et suivis de l'inscription jusqu'à l'accouchement et pendant 6 semaines après l'accouchement. Ils seront vus toutes les 4 semaines jusqu'à 28 semaines, 2 semaines jusqu'à 36 semaines et toutes les semaines jusqu'à l'accouchement, puis à 2, 4 et 6 semaines après l'accouchement.

3.5 Traitement et prévention du paludisme : les participants seront dépistés lors de l'inscription pour la parasitémie du paludisme avec SD BIOLINE Malaria Ag P.f et traités avec une thérapie combinée à base d'artémisinine s'ils sont positifs pour le parasite du paludisme. Par la suite, un traitement préventif intermittent du paludisme sera administré avec trois doses de trois comprimés de Sulfadoxine pyriméthamine (500/25) mensuellement sauf si le patient est allergique aux sulfamides, auquel cas, le patient sera mis sous artémisinine-luméfantrine mensuellement (dose de traitement) . Toutes les femmes enceintes recevront également des moustiquaires imprégnées d'insecticide longue durée et seront conseillées sur leur utilisation.

3.6 Examen physique : Des examens physiques complets seront effectués au départ et à chaque visite. L'évaluation initiale comprendra également la mesure du poids et de la tension artérielle du patient.

3.7 Évaluations en laboratoire : elles comprendront :

• Numération sanguine complète à l'inscription, 4 semaines après l'inscription, 36 semaines de gestation, jour de l'accouchement et 6 semaines après l'accouchement.
• Test de diagnostic rapide du paludisme (TDR) avec SD BIOLINE Malaria Ag P.f à l'inscription et si symptomatique du paludisme à tout moment.
• Concentration d'hémoglobine avec l'hémoglobinomètre Hemocue à l'inscription et à chaque visite d'étude. Le premier sera utilisé pour l'inscription.
• Profil de fer : cela comprendra la ferritine sérique, le fer sérique, la capacité totale de liaison du fer et la saturation de la transferrine à 4 semaines après l'inscription, 36 semaines de gestation, le jour de l'accouchement et 6 semaines après l'accouchement. Seule la ferritine sérique sera effectuée à l'inscription.
• Phosphate sérique : niveau de phosphate maternel à l'inscription, 4 semaines après l'inscription, le jour de l'accouchement et 6 semaines après l'accouchement ; et phosphate de sang de cordon le jour de l'accouchement.

Tous les échantillons mis à part les tests au point de service (POCT) seront analysés au Synlab (un laboratoire médical accrédité au niveau international).

3.9 Calendrier des visites et évaluations

• Les visites cliniques ultérieures des participants auront lieu toutes les 4 semaines jusqu'à 28 semaines de gestation et toutes les 2 semaines jusqu'à 36 semaines, puis toutes les semaines jusqu'à l'accouchement. Par la suite, ils seront revus à 2, 4 et 6 semaines post-partum. Des rappels de rendez-vous seront envoyés par SMS à tous les participants 24 heures avant la visite prévue.
• Les femmes diagnostiquées comme souffrant de dépression à l'aide de l'échelle de dépression postnatale d'Edimbourg (EPDS) seront référées à un psychiatre pour une prise en charge plus approfondie.

4.0 PLAN D'ANALYSE DES DONNÉES L'analyse des données se fera en intention de traiter. Les variables catégorielles seront exprimées en fréquences et en pourcentages. Pour les variables continues, un test de normalité de Shapiro-Wilk sera effectué et les données distribuées normalement seront présentées sous forme de moyennes ± SD, tandis que les données non distribuées normalement seront présentées sous forme de médiane et d'intervalle interquartile (IQR). Le risque d'apparition d'IUGR, de décès périnatal et d'autres variables de résultats clés seront calculés et comparés dans les deux groupes. Une analyse de régression multivariée sera effectuée pour déterminer la probabilité de chacun des résultats clés chez les femmes qui ont reçu l'intervention par rapport à celles qui ne l'ont pas fait, après avoir contrôlé les facteurs de confusion communs. Cela sera présenté sous forme de coefficients de régression et de leurs intervalles de confiance à 95 %. Le seuil de signification sera fixé à 5 %. Une analyse post-régression sera effectuée pour déterminer la qualité de l'ajustement du modèle final. STATA version15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) sera utilisé pour l'analyse statistique.

5.0 PLAN DE SURVEILLANCE - Il y aura également un comité directeur, des moniteurs d'essais cliniques et un comité de surveillance des données et de l'innocuité (DSMC).

6.0 ÉTHIQUE ET INTÉGRITÉ DE LA RECHERCHE : Cet essai a été enregistré dans le registre panafricain des essais cliniques (PACTR202012843695208), le registre international standard des essais contrôlés randomisés (ISRCTN63484804) et le registre des essais cliniques du Nigeria (NCTR, 86233598).

Des approbations éthiques ont été obtenues auprès du Comité national de recherche et d'éthique en santé du Nigéria (NHREC) et du HREC des hôpitaux universitaires et des conseils de santé des deux États. Tous les investigateurs de l'étude et les coordinateurs de site sont certifiés GCP. Les infirmières de recherche seront également certifiées GCP.

Tous les participants signeront un formulaire de consentement éclairé avant l'inscription. Les données personnelles de chaque participant resteront strictement confidentielles et seront stockées en toute sécurité dans une base de données électronique centrale. Seul le personnel autorisé aura accès aux données de tous les participants collectées de manière centralisée. La statisticienne se verra accorder l'accès à la base de données électronique pendant l'analyse statistique ou à tout autre moment où l'IP pourrait lui demander d'examiner les données. Tous les médicaments de recherche et les investigations liées à la recherche seront offerts gratuitement.

Cette recherche présente un risque minime ou nul pour la mère et le bébé. La collecte d'échantillons sanguins peut causer un minimum d'inconfort sous forme de douleur et des précautions seront prises pour minimiser cela. Le médicament d'intervention FCM est connu pour être sans danger pendant la grossesse et ne devrait pas avoir d'effets indésirables importants sur les participantes.

Tout le personnel de recherche sera adéquatement formé pour surveiller, reconnaître et gérer tout événement indésirable médicamenteux important. Dans les rares cas d'événements médicamenteux indésirables modérés / graves tels que l'hypophosphatémie et l'anaphylaxie, le personnel de recherche formé réanimera et transférera efficacement les soins vers un établissement de santé de niveau supérieur pour des soins adéquats sans frais pour le participant.

Tous les participants recevront d'autres médicaments de routine (prophylaxie du paludisme, prophylaxie de l'anatoxine tétanique et supplémentation en acide folique) normalement prescrits. Une prophylaxie antipaludique, une moustiquaire imprégnée d'insecticide et de l'acide folique seront fournis aux participantes tout au long de la grossesse. Les participants bénéficieront de droits égaux et de soins de qualité pendant toute la durée de la recherche.

Les questions environnementales ne s'appliquent pas à cette étude. 7.0 STRATÉGIES DE DIFFUSION Les résultats de l'étude seront présentés lors de conférences (internationales et locales). Les résultats seront publiés dans des revues à comité de lecture à fort impact. Des tableaux seront créés à partir des résultats, et ceux-ci seront utilisés pour conseiller les femmes enceintes dans les diverses cliniques prénatales sur les complications associées à l'anémie et les mesures préventives qui peuvent être employées. Les chercheurs publieront un communiqué de presse sur les résultats de l'étude.