Infusão de ferro em uma veia em comparação com comprimidos de ferro tomados por via oral para tratamento de anemia por deficiência de ferro na gravidez (IVON) (IVON)

1.0 INTRODUÇÃO A anemia na gravidez (AIP) continua sendo um problema crítico de saúde global, especialmente em países de baixa e média renda (LMICs), afetando 46% das mulheres grávidas na África e 49% na Ásia. AIP é definida como uma concentração de hemoglobina no sangue venoso de

Na maioria dos países de baixa e média renda, incluindo a Nigéria, o tratamento de rotina da ADF na gravidez é feito com preparações orais de ferro, devido ao temor de reações adversas graves do ferro parenteral, incluindo anafilaxia, e à crença de que o ferro oral é igualmente eficaz. O ferro parenteral, especialmente intravenoso, também é mais caro e não está claro se seus benefícios valem o custo. Em cenários como a Nigéria, onde a maioria das pessoas ainda paga do próprio bolso pelos serviços de saúde, a relação custo-benefício é particularmente importante. No entanto, além dos efeitos colaterais causados ​​pelo ferro oral, também leva mais tempo para corrigir a anemia e, nos casos em que os pacientes não conseguem absorver o ferro, a ingestão oral torna-se ineficaz. As reservas quanto ao uso de ferro parenteral devem-se em grande parte à experiência com preparações de dextrana de ferro de alto peso molecular, que tiveram uma incidência relativamente alta de reações anafiláticas. Felizmente, existem agora várias preparações de ferro parenterais seguras, como sacarose de ferro, polimaltose de ferro, carboximaltose férrica (FCM) e isomaltosídeo de ferro.

2.0 FINALIDADES E OBJETIVOS Objetivos: Determinar a eficácia comparativa de FCM intravenoso (intervenção) versus sulfato ferroso oral (controle) para o tratamento da anemia por deficiência de ferro na gravidez e comparar a tolerabilidade, segurança e custo-efetividade de ferro intravenoso versus oral entre mulheres grávidas nigerianas com IDA moderada e grave em 20-32 semanas de gestação. Também visa avaliar a aceitabilidade, viabilidade e fidelidade do uso de FCM intravenoso para o tratamento de IDA.

Objetivos

1. Determinar o efeito da FCM intravenosa na prevalência de anemia materna na 36ª semana de gestação e no aumento da concentração de hemoglobina 4 semanas após a administração, em comparação com o sulfato ferroso (FS) oral em mulheres grávidas com ADF.
2. Determinar o efeito da FCM intravenosa na incidência de hemorragia pós-parto, sepse, choque, necessidade de transfusão de sangue, prevalência de depressão e outros desfechos clínicos maternos, em comparação com SF oral em mulheres grávidas com ADF.
3. Determinar o efeito da FCM intravenosa na incidência de baixo peso ao nascer infantil, prematuridade, natimorto e mortalidade neonatal, e na amamentação e imunização, em comparação com o uso de FS oral em mulheres grávidas com IDA.
4. Medir os resultados da implementação de FCM intravenoso, incluindo sua aceitabilidade, viabilidade e fidelidade no contexto em que o estudo está sendo realizado.
5. Determinar o custo-efetividade do FCM intravenoso em comparação com o FS oral no tratamento da ADF na gravidez.

3.0 DESENHO DO ESTUDO: Este estudo é um estudo multicêntrico, paralelo, aberto, controlado individualmente randomizado, com mulheres alocadas em uma proporção de 1:1 em conjunto com uma análise de custo-efetividade.

3.1 Cenário do estudo e seleção do local: O estudo será implementado nos dois estados mais populosos da Nigéria; O estado de Kano no noroeste e o estado de Lagos na zona sudoeste. Uma unidade terciária, duas secundárias e duas unidades primárias de saúde foram propositadamente selecionadas em cada estado, totalizando 10 instalações direcionadas com base no fluxo de pacientes pré-natais, número de partos e proximidade de todos os três níveis de atendimento para facilitar um sistema eficaz de encaminhamento bidirecional.

3.2 Cálculos do tamanho da amostra: Com 5% de significância e nível de precisão, 1.056 mulheres grávidas (528 em cada braço do estudo) são necessárias para detectar uma diferença na melhora da prevalência de PAI no termo em 14%, entre o grupo controle (70% corrigido) e grupo de intervenção (84% corrigido), conforme observado em um estudo internacional de vários países na Europa, Ásia e Austrália (30) com poder de 90%, ajustando para 15% de atrito e violações de protocolo (31).

3.3 Randomização: Na inscrição, os participantes elegíveis serão randomizados para um dos dois grupos de tratamento usando um software de randomização baseado na web conhecido como 'Envelope selado' em uma proporção de 1:1 em blocos estratificados de acordo com o centro.

3.4 Intervenção do estudo: Mulheres grávidas elegíveis randomizadas para o braço de intervenção (FCM) serão admitidas em creche para o início do tratamento e receberão FCM intravenoso em dose única de 20mg/kg até um máximo de 1000mg em 200 ml 0,9% infusão de cloreto de sódio por um período mínimo de 15 a 20 minutos. Depois disso, eles serão observados por no mínimo 30 minutos antes de serem autorizados a ir para casa.

As mulheres grávidas randomizadas para o braço de controle (FS) receberão um comprimido de 200 mg de sulfato ferroso contendo 65 mg de ferro elementar, três vezes ao dia até 6 semanas após o parto. As mulheres receberão lembretes diários por mensagens de texto, questionadas sobre o cumprimento em cada visita e solicitadas a trazer seus sachês vazios para observação e contagem de comprimidos.

Após o parto, todos os participantes do estudo serão testados para anemia com Hemocue antes da alta. Aqueles com concentração de hemoglobina inferior a 11g/dl serão tratados de acordo com a prática padrão, ou seja, com FS 200mg tds, vitamina C 100mg tds e ácido fólico 5mg diariamente.

Todos os participantes do estudo em ambos os braços receberão 5 mg de ácido fólico diariamente, vitamina C 100 mg tds e acompanhados desde a inscrição até o parto e por 6 semanas após o parto. Eles serão vistos 4 vezes por semana até 28 semanas, 2 vezes por semana até 36 semanas e semanalmente até o parto e depois em 2, 4 e 6 semanas após o parto.

3.5 Tratamento e prevenção da malária: Os participantes serão rastreados no momento da inscrição para a parasitemia da malária com SD BIOLINE Malaria Ag P.f e tratados com terapia combinada à base de artemisinina se for positivo para o parasita da malária. Posteriormente, o tratamento preventivo intermitente para malária será administrado com três doses de três comprimidos de sulfadoxina pirimetamina (500/25) mensalmente, exceto se o paciente for alérgico a sulfonamidas, caso em que o paciente será colocado em artemisinina-lumefantrina mensal (dose de tratamento) . Todas as mulheres grávidas também receberão mosquiteiros tratados com inseticida de longa duração e serão aconselhadas sobre o uso.

3.6 Exame físico: Exames físicos completos serão realizados no início e em cada visita. A avaliação inicial também incluirá a medição do peso e da pressão arterial do paciente.

3.7 Avaliações laboratoriais: Estas incluirão:

• Hemograma completo na inscrição, 4 semanas após a inscrição, 36 semanas de gestação, dia do parto e 6 semanas após o parto.
• Teste de diagnóstico rápido de malária (RDT) com SD BIOLINE Malaria Ag P.f na inscrição e se sintomático de malária a qualquer momento.
• Concentração de hemoglobina com o hemoglobinômetro Hemocue na inscrição e em todas as visitas do estudo. O primeiro será usado para inscrição.
• Perfil de ferro: Incluirá ferritina sérica, ferro sérico, capacidade total de ligação de ferro e saturação de transferrina 4 semanas após a inscrição, 36 semanas de gestação, dia do parto e 6 semanas após o parto. Apenas a ferritina sérica será avaliada no momento da inscrição.
• Fosfato sérico: nível de fosfato materno na inscrição, 4 semanas após a inscrição, no dia do parto e 6 semanas após o parto; e fosfato do cordão umbilical no dia do parto.

Todas as amostras, exceto os testes de ponto de atendimento (POCT), serão analisadas no Synlab (um laboratório médico credenciado internacionalmente).

3.9 Horários de visitas e avaliações

• As visitas clínicas subsequentes dos participantes serão agendadas para ocorrer a cada 4 semanas até 28 semanas de gestação e a cada 2 semanas até 36 semanas, depois semanalmente até o parto. Posteriormente, eles serão vistos em 2, 4 e 6 semanas após o parto. Os lembretes das marcações serão enviados por SMS a todos os participantes 24 horas antes da visita agendada.
• As mulheres diagnosticadas como tendo depressão usando a Escala de Depressão Pós-Natal de Edinburg (EPDS) serão encaminhadas a um psiquiatra para tratamento adicional.

4.0 PLANO DE ANÁLISE DE DADOS A análise de dados será por intenção de tratar. As variáveis ​​categóricas serão expressas como frequências e porcentagens. Para as variáveis ​​contínuas será realizado o teste de Shapiro-Wilk de normalidade, e os dados normalmente distribuídos serão apresentados como média ± DP, enquanto os dados não normalmente distribuídos serão apresentados como mediana e intervalo interquartílico (IQR). O risco de ocorrência de IUGR, morte perinatal e outras variáveis ​​de resultado chave serão computados e comparados em ambos os grupos. Uma análise de regressão multivariada será realizada para determinar as chances de cada um dos principais resultados entre as mulheres que receberam a intervenção em relação àquelas que não receberam, após controlar os fatores de confusão comuns. Isso será apresentado como coeficientes de regressão e seus intervalos de confiança de 95%. O nível de significância será fixado em 5%. A análise pós-regressão será realizada para determinar a qualidade do ajuste do modelo final. STATA versão 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, EUA) será usado para análise estatística.

5.0 PLANO DE MONITORAMENTO - Haverá também um Comitê Diretivo, Monitores de Ensaios Clínicos e um Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMC).

6.0 ÉTICA E INTEGRIDADE DA PESQUISA: Este ensaio foi registrado no Registro Pan-Africano de Ensaios Clínicos (PACTR202012843695208), Registro de Número de Ensaios Controlados Randomizados Padrão Internacional (ISRCTN63484804) e Registro de Ensaios Clínicos da Nigéria (NCTR, 86233598).

As aprovações éticas foram obtidas do Comitê Nacional de Pesquisa e Ética em Saúde da Nigéria (NHREC) e HREC de hospitais universitários e conselhos de saúde em ambos os estados. Todos os investigadores do estudo e coordenadores locais são certificados pela GCP. As enfermeiras de pesquisa também serão certificadas pela GCP.

Todos os participantes assinarão um formulário de consentimento informado antes da inscrição. Os dados pessoais de cada participante serão mantidos estritamente confidenciais e serão armazenados de forma segura em um banco de dados eletrônico central. Somente pessoal autorizado terá acesso aos dados de todos os participantes coletados centralmente. O estatístico terá acesso ao banco de dados eletrônico durante a análise estatística ou em qualquer outro momento em que o PI possa exigir que ela revise os dados. Todas as drogas de pesquisa e investigações relacionadas à pesquisa serão oferecidas gratuitamente.

Esta pesquisa representa um risco mínimo ou nenhum para a mãe e o bebê. A coleta de amostras de sangue pode causar desconforto mínimo em forma de dor e serão tomadas precauções para minimizar isso. A droga de intervenção FCM é conhecida por ser segura na gravidez e não se espera que tenha efeitos adversos significativos nas participantes.

Toda a equipe de pesquisa será adequadamente treinada para monitorar, reconhecer e gerenciar qualquer evento adverso significativo a medicamentos. No caso raro de quaisquer eventos adversos moderados/graves a medicamentos, como hipofosfatemia e anafilaxia, a equipe de pesquisa treinada efetivamente ressuscitará e transferirá o atendimento para uma unidade de saúde de nível superior para atendimento adequado, sem nenhum custo para o participante.

Todos os participantes receberão outra medicação de rotina (profilaxia contra a malária, profilaxia com toxóide tetânico e suplementação com ácido fólico) conforme prescrito normalmente. A profilaxia da malária, rede tratada com inseticida e ácido fólico serão fornecidos aos participantes durante toda a gravidez. Os participantes desfrutarão de direitos iguais e atendimento de qualidade durante toda a duração da pesquisa.

Questões ambientais não são aplicáveis ​​a este estudo. 7.0 ESTRATÉGIAS DE DISSEMINAÇÃO Os resultados do estudo serão apresentados em conferências (internacionais e locais). Os resultados serão publicados em revistas revisadas por pares de alto impacto. Os gráficos serão criados a partir dos resultados, e estes serão usados ​​no aconselhamento de mulheres grávidas nas várias clínicas pré-natais sobre complicações associadas à anemia e medidas preventivas que podem ser empregadas. Os pesquisadores emitirão um comunicado de imprensa sobre as descobertas do estudo.