静脉输铁与口服铁片治疗妊娠期缺铁性贫血 (IVON) 的比较 (IVON)

1.0 引言 妊娠期贫血 (AIP) 仍然是一个严重的全球健康问题，尤其是在低收入和中等收入国家 (LMIC)，影响了非洲 46% 的孕妇和亚洲 49% 的孕妇。 AIP 定义为静脉血血红蛋白浓度

在包括尼日利亚在内的大多数中低收入国家，妊娠期 IDA 的常规治疗是口服铁剂，因为担心肠外铁剂会引起严重的不良反应，包括过敏反应，并且相信口服铁剂同样有效。 注射铁剂，尤其是静脉注射铁剂也更昂贵，而且尚不清楚其益处是否物有所值。 在像尼日利亚这样的环境中，大多数人仍然需要自费支付医疗保健费用，因此成本效益尤为重要。 然而，除了口服铁剂引起的副作用外，纠正贫血的时间也更长，而且在患者无法吸收铁剂的情况下，口服铁剂会变得无效。 对使用肠外铁剂的保留主要是由于使用高分子量右旋糖酐铁制剂的经验，这种制剂的过敏反应发生率相对较高。 幸运的是，现在有几种安全的肠外铁制剂，如蔗糖铁、聚麦芽糖铁、羧麦芽糖铁（FCM）和异麦芽糖苷铁。

2.0 目的和目标 目的：确定静脉注射 FCM（干预）与口服硫酸亚铁（对照）治疗妊娠期缺铁性贫血的比较有效性，并比较静脉注射铁剂与口服铁剂的耐受性、安全性和成本效益妊娠 20-32 周患有中度和重度 IDA 的尼日利亚孕妇。 它还旨在评估使用静脉内 FCM 治疗 IDA 的可接受性、可行性和保真度。

目标

1. 与 IDA 孕妇口服硫酸亚铁 (FS) 相比，确定静脉注射 FCM 对妊娠 36 周时母体贫血患病率和给药后 4 周血红蛋白浓度增加的影响。
2. 与口服 FS 相比，IDA 孕妇静脉注射 FCM 对产后出血、败血症、休克、输血需求、抑郁症患病率和其他产妇临床结局的影响。
3. 旨在确定静脉注射 FCM 对低出生体重婴儿、早产、死产和新生儿死亡率以及母乳喂养和免疫接种的影响，并与 IDA 孕妇使用口服 FS 进行比较。
4. 衡量静脉 FCM 的实施结果，包括其可接受性、可行性和在进行试验的背景下的保真度。
5. 确定静脉注射 FCM 与口服 FS 相比治疗妊娠期 IDA 的成本效益。

3.0 研究设计：本研究是一项多中心、平行、开放标签、单独随机对照试验，女性以 1:1 的比例分配，并进行了成本效益分析。

3.1 研究环境和地点选择：该研究将在尼日利亚人口最多的两个州实施；西北部的卡诺州和西南地区的拉各斯州。 从每个州有目的地选择了一个三级、两个二级和两个初级医疗机构，根据产前患者流量、分娩数量和所有三个级别的护理的接近程度制定了 10 个目标设施，以促进有效的双向转诊系统。

3.2 样本量计算：在 5% 的显着性和精确度水平下，需要 1,056 名孕妇（每个研究组 528 名）来检测对照组（70% 校正）和干预组（纠正了 84%），如在欧洲、亚洲和澳大利亚 (30) 的一项多国国际研究中所见，功效为 90%，并针对 15% 的损耗和违反协议的情况进行了调整 (31)。

3.3 随机化：在注册时，符合条件的参与者将使用称为“密封信封”的基于网络的随机化软件以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组之一，根据中心分层。

3.4 研究干预：随机分配到干预组 (FCM) 的符合条件的孕妇将在日间护理基础上入院开始治疗，并将以 20mg/kg 的单剂量静脉注射 FCM，最大剂量为 200 ml 中的 1000mg 0.9%氯化钠输注至少 15 - 20 分钟。 此后，他们将被观察至少 30 分钟，然后才被允许回家。

随机分配到对照组 (FS) 的孕妇每天服用 3 次，每次服用 200 毫克含 65 毫克元素铁的硫酸亚铁片剂，直至分娩后 6 周。 每天都会通过短信向这些女性发送提醒，在每次拜访时询问她们是否遵守规定，并要求她们带上空的香袋进行观察和药丸计数。

分娩后，所有研究参与者都将在出院前使用 Hemocue 进行贫血测试。 血红蛋白浓度低于 11g/dl 的患者将按照标准做法进行治疗，即每天服用 FS 200mg tds、维生素 C 100mg tds 和叶酸 5mg。

双臂的所有研究参与者每天将接受 5 毫克叶酸、100 毫克维生素 C，并从登记到分娩以及产后 6 周进行跟踪。 他们将在 4 周至 28 周、每周 2 至 36 周和每周一次直至分娩，然后在产后 2、4 和 6 周接受检查。

3.5 疟疾治疗和预防：参与者将在入组时使用 SD BIOLINE Malaria Ag P.f 筛查疟疾寄生虫血症，如果疟疾寄生虫呈阳性，将接受基于青蒿素的联合疗法治疗。 此后，间歇性的疟疾预防性治疗将每月服用三剂磺胺多辛乙胺嘧啶 (500/25) 三片，除非患者对磺胺类药物过敏，在这种情况下，患者将接受每月一次的青蒿素-本蒽醌（治疗剂量） . 还将为所有孕妇提供经过长效杀虫剂处理的蚊帐，并提供使用建议。

3.6 身体检查：将在基线和每次访问时进行全面身体检查。 初步评估还将包括测量患者的体重和血压。

3.7 实验室评估：包括：

• 入组时全血细胞计数、入组后 4 周、妊娠 36 周、分娩日和产后 6 周。
• 在入组时使用 SD BIOLINE Malaria Ag P.f 进行疟疾快速诊断测试 (RDT)，并且在任何时候出现疟疾症状。
• 在入组和每次研究访视时用 Hemocue 血红蛋白计测量血红蛋白浓度。 第一个将用于注册。
• 铁概况：这将包括入组后 4 周、妊娠 36 周、分娩当天和产后 6 周时的血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力和转铁蛋白饱和度。 入组时仅检测血清铁蛋白。
• 血清磷酸盐：入组时、入组后 4 周、分娩当天和产后 6 周的母体磷酸盐水平；以及分娩当天的脐带血磷酸盐。

除即时检验 (POCT) 外，所有样本都将在 Synlab（国际认可的医学实验室）进行分析。

3.9 访问时间表和评估

• 参与者随后的诊所访问将安排为每 4 周一次，直至妊娠 28 周，每 2 周一次，直至 36 周，然后每周一次，直至分娩。 此后，将在产后 2、4 和 6 周时看到它们。 预约提醒将在预定访问前 24 小时通过短信发送给所有参与者。
• 使用爱丁堡产后抑郁量表 (EPDS) 诊断为患有抑郁症的女性将被转介给精神科医生进行进一步治疗。

4.0 数据分析计划 数据分析将按意向治疗进行。 分类变量将表示为频率和百分比。 对于连续变量，将执行 Shapiro-Wilk 正态性检验，正态分布数据将以均值 ± SD 表示，而非正态分布数据将以中位数和四分位数间距 (IQR) 表示。 将在两组中计算和比较 IUGR、围产期死亡和其他关键结果变量的发生风险。 在控制常见的混杂因素后，将进行多变量回归分析以确定接受干预的女性与未接受干预的女性的每项关键结果的几率。 这将以回归系数及其 95% 置信区间的形式呈现。 显着性水平将设定为 5%。 将执行回归后分析以确定最终模型的拟合优度。 STATA版本15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) 将用于统计分析。

5.0 监测计划——还将有一个指导委员会、临床试验监测员和一个数据和安全监测委员会 (DSMC)。

6.0 伦理与研究诚信：本试验已在泛非临床试验注册中心 (PACTR202012843695208)、国际标准随机对照试验编号注册中心 (ISRCTN63484804) 和尼日利亚临床试验注册中心 (NCTR, 86233598) 注册。

已获得尼日利亚国家卫生研究和伦理委员会 (NHREC) 以及两个州的教学医院和卫生保健委员会的 HREC 的伦理批准。 所有研究调查员和现场协调员均获得 GCP 认证。 研究护士也将获得 GCP 认证。

所有参与者将在注册前签署知情同意书。 每个参与者的个人数据将严格保密，并安全地存储在中央电子数据库中。 只有授权人员才能访问集中整理的所有参与者的数据。 统计学家将被授予在统计分析期间或 PI 可能要求她审查数据的任何其他时间访问电子数据库的权限。 所有与研究相关的研究药物和调查都将免费提供。

这项研究对母亲和婴儿的风险很小或没有风险。 血液标本采集可能会以疼痛的形式引起最小的不适，我们会小心翼翼地尽量减少这种不适。 已知干预药物 FCM 在怀孕期间是安全的，预计不会对参与者产生显着的不良影响。

所有研究人员都将接受充分培训，以监测、识别和管理任何重大药物不良事件。 在罕见的任何中度/重度不良药物事件（如低磷血症和过敏反应）的情况下，训练有素的研究人员将有效地复苏并将护理转移到更高级别的医疗机构以获得充分的护理，参与者无需支付任何费用。

所有参与者都将按照正常规定接受其他常规药物治疗（疟疾预防、破伤风类毒素预防和叶酸补充剂）。 将在整个怀孕期间向参与者提供疟疾预防、经杀虫剂处理的蚊帐和叶酸。 在整个研究期间，参与者将享有平等的权利和优质的护理。

环境问题不适用于本研究。 7.0 传播策略 研究结果将在会议（国际和地方）上发表。 研究结果将发表在高影响力的同行评审期刊上。 图表将根据调查结果创建，这些图表将用于在各种产前诊所就与贫血相关的并发症和可能采用的预防措施向孕妇提供咨询。 研究人员将就研究结果发布新闻稿。