Infusión de hierro en una vena en comparación con tabletas de hierro tomadas por vía oral para tratar la anemia por deficiencia de hierro en el embarazo (IVON) (IVON)

1.0 INTRODUCCIÓN La anemia en el embarazo (AIP) sigue siendo un problema de salud mundial crítico, especialmente en los países de ingresos bajos y medios (LMIC), que afecta al 46 % de las mujeres embarazadas en África y al 49 % en Asia. AIP se define como una concentración de hemoglobina en sangre venosa de

En la mayoría de los países de ingresos bajos y medianos, incluida Nigeria, el tratamiento de rutina de la AF en el embarazo es con preparaciones orales de hierro, debido a los temores de reacciones adversas graves del hierro parenteral, incluida la anafilaxia, y la creencia de que el hierro oral es igualmente eficaz. El hierro parenteral, especialmente el intravenoso, también es más caro y no está claro si sus beneficios compensan el costo. En entornos como Nigeria, donde la mayoría de las personas todavía pagan de su bolsillo la atención médica, la rentabilidad es particularmente importante. Sin embargo, aparte de los efectos secundarios causados ​​por el hierro oral, también lleva más tiempo corregir la anemia y, en los casos en que los pacientes no pueden absorber el hierro, la ingesta oral se vuelve ineficaz. Las reservas sobre el uso de hierro parenteral se han debido en gran parte a la experiencia con preparaciones de hierro dextrano de alto peso molecular, que tenían una incidencia relativamente alta de reacciones anafilácticas. Afortunadamente, ahora existen varias preparaciones de hierro parenteral seguras, como sacarosa de hierro, polimaltosa de hierro, carboximaltosa férrica (FCM) e isomaltósido de hierro.

2.0 PROPÓSITOS Y OBJETIVOS Propósito: Determinar la efectividad comparativa de FCM intravenoso (intervención) versus sulfato ferroso oral (control) para tratar la anemia por deficiencia de hierro en el embarazo y comparar la tolerabilidad, seguridad y rentabilidad del hierro intravenoso versus oral entre Mujeres nigerianas embarazadas con ADH moderada y grave a las 20-32 semanas de gestación. También tiene como objetivo evaluar la aceptabilidad, viabilidad y fidelidad del uso de FCM intravenoso para el tratamiento de la IDA.

Objetivos

1. Determinar el efecto de FCM intravenoso sobre la prevalencia de anemia materna a las 36 semanas de gestación y sobre el aumento de la concentración de hemoglobina 4 semanas después de la administración, en comparación con sulfato ferroso (FS) oral en mujeres embarazadas con IDA.
2. Determinar el efecto de la FCM intravenosa sobre la incidencia de hemorragia posparto, sepsis, shock, necesidad de transfusión de sangre, prevalencia de depresión y otros resultados clínicos maternos, en comparación con la FS oral en mujeres embarazadas con IDA.
3. Determinar el efecto de la FCM intravenosa sobre la incidencia de bajo peso al nacer, prematuridad, muerte fetal y mortalidad neonatal, y sobre la lactancia materna y la inmunización, en comparación con el uso de FS oral en mujeres embarazadas con IDA.
4. Medir los resultados de la implementación de la FCM intravenosa, incluida su aceptabilidad, viabilidad y fidelidad en el contexto en el que se lleva a cabo el ensayo.
5. Determinar la rentabilidad de la FCM intravenosa en comparación con la FS oral en el tratamiento de la AF en el embarazo.

3.0 DISEÑO DEL ESTUDIO: Este estudio es un ensayo controlado aleatorio individual, multicéntrico, paralelo, abierto, con mujeres asignadas en una proporción de 1:1 junto con un análisis de costo-efectividad.

3.1 Configuración del estudio y selección del sitio: El estudio se implementará en los dos estados más poblados de Nigeria; El estado de Kano en el noroeste y el estado de Lagos en la zona suroeste. Se seleccionaron deliberadamente un centro de salud terciario, dos secundarios y dos primarios de cada estado, creando 10 centros específicos en función del flujo de pacientes prenatales, el número de partos y la proximidad de los tres niveles de atención para facilitar un sistema de derivación bidireccional eficaz.

3.2 Cálculos del tamaño de la muestra: Con un nivel de significancia y precisión del 5 %, se requieren 1056 mujeres embarazadas (528 en cada brazo del estudio) para detectar una diferencia en la mejora de la prevalencia de PAI a término en un 14 %, entre el grupo de control (70 % corregido) y grupo de intervención (84 % corregido), como se vio en un estudio internacional de varios países en Europa, Asia y Australia (30) con una potencia del 90 %, ajustando para el 15 % de deserción y violaciones del protocolo (31).

3.3 Aleatorización: en el momento de la inscripción, los participantes elegibles serán asignados al azar a uno de los dos grupos de tratamiento utilizando un software de aleatorización basado en la web conocido como 'Sobre cerrado' en una proporción de 1:1 en bloques estratificados según el centro.

3.4 Intervención del estudio: Las mujeres embarazadas elegibles asignadas al azar al brazo de intervención (FCM) serán admitidas en una guardería para el inicio del tratamiento y se les administrará FCM por vía intravenosa en una dosis única de 20 mg/kg hasta un máximo de 1000 mg en 200 ml 0,9 % perfusión de cloruro de sodio durante un mínimo de 15 a 20 minutos. A partir de entonces, serán observados durante un mínimo de 30 minutos antes de que se les permita irse a casa.

Las mujeres embarazadas asignadas al azar al brazo de control (FS) recibirán una tableta de 200 mg de sulfato ferroso que contiene 65 mg de hierro elemental, tres veces al día hasta 6 semanas después del parto. A las mujeres se les enviarán recordatorios diarios mediante mensajes de texto, se les preguntará sobre el cumplimiento en cada visita y se les pedirá que traigan sus sobres vacíos para ver y contar las pastillas.

Después del parto, a todas las participantes del estudio se les realizará una prueba de anemia con Hemocue antes del alta. Aquellos con una concentración de hemoglobina inferior a 11 g/dl serán tratados según la práctica habitual, es decir, con 200 mg tds de FS, 100 mg tds de vitamina C y 5 mg diarios de ácido fólico.

Todos los participantes del estudio en ambos brazos recibirán 5 mg de ácido fólico al día, 100 mg de vitamina C tres veces al día, y se les hará un seguimiento desde la inscripción hasta el parto y durante las 6 semanas posteriores al parto. Se verán 4 veces por semana hasta las 28 semanas, 2 veces por semana hasta las 36 semanas y semanalmente hasta el parto y luego a las 2, 4 y 6 semanas después del parto.

3.5 Tratamiento y prevención de la malaria: los participantes serán evaluados en el momento de la inscripción para detectar parasitemia de la malaria con SD BIOLINE Malaria Ag P.f y tratados con una terapia combinada basada en artemisinina si dan positivo para el parásito de la malaria. A partir de entonces, se administrará un tratamiento preventivo intermitente para la malaria con tres dosis de tres tabletas de sulfadoxina pirimetamina (500/25) mensualmente, excepto si el paciente es alérgico a las sulfonamidas, en cuyo caso, el paciente recibirá artemisinina-lumefantrina mensual (dosis de tratamiento) . Todas las mujeres embarazadas también recibirán mosquiteros tratados con insecticida de larga duración y se les asesorará sobre su uso.

3.6 Examen físico: Se realizarán exámenes físicos completos al inicio del estudio y en cada visita. La evaluación inicial también incluirá la medición del peso y la presión arterial del paciente.

3.7 Evaluaciones de laboratorio: Estas incluirán:

• Hemograma completo al momento de la inscripción, 4 semanas posteriores a la inscripción, 36 semanas de gestación, día del parto y 6 semanas posparto.
• Prueba de diagnóstico rápido (RDT) de malaria con SD BIOLINE Malaria Ag P.f en el momento de la inscripción y si hay síntomas de malaria en cualquier momento.
• Concentración de hemoglobina con el hemoglobinómetro Hemocue en el momento del ingreso y en cada visita del estudio. El primero se utilizará para la inscripción.
• Perfil de hierro: comprenderá la ferritina sérica, el hierro sérico, la capacidad total de fijación de hierro y la saturación de transferrina a las 4 semanas posteriores a la inscripción, a las 36 semanas de gestación, al día del parto ya las 6 semanas posteriores al parto. Solo se realizará la ferritina sérica en el momento de la inscripción.
• Fosfato sérico: nivel de fosfato materno en el momento de la inscripción, 4 semanas después de la inscripción, el día del parto y 6 semanas después del parto; y fosfato de sangre de cordón el día del parto.

Todas las muestras, aparte de las pruebas de punto de atención (POCT), se analizarán en Synlab (un laboratorio médico acreditado internacionalmente).

3.9 Horarios de visitas y evaluaciones

• Las visitas posteriores a la clínica de los participantes se programarán cada 4 semanas hasta las 28 semanas de gestación y cada 2 semanas hasta las 36 semanas, luego semanalmente hasta el parto. Posteriormente, se verán a las 2, 4 y 6 semanas posparto. Se enviarán recordatorios de citas por SMS a todos los participantes 24 horas antes de la visita programada.
• Las mujeres diagnosticadas con depresión mediante la Escala de depresión posnatal de Edinburg (EPDS) serán remitidas a un psiquiatra para un tratamiento adicional.

4.0 PLAN DE ANÁLISIS DE DATOS El análisis de datos será por intención de tratar. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes. Para las variables continuas, se realizará una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk y los datos con distribución normal se presentarán como medias ± DE, mientras que los datos con distribución no normal se presentarán como mediana y rango intercuartílico (RIC). El riesgo de aparición de RCIU, muerte perinatal y otras variables de resultado clave se calcularán y compararán en ambos grupos. Se realizará un análisis de regresión multivariable para determinar las probabilidades de cada uno de los resultados clave entre las mujeres que recibieron la intervención con respecto a las que no la recibieron, después de controlar los factores de confusión comunes. Esto se presentará como coeficientes de regresión y sus intervalos de confianza del 95%. El nivel de significación se fijará en el 5%. Se realizará un análisis posterior a la regresión para determinar la bondad de ajuste del modelo final. STATA versión 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, EE. UU.) se utilizará para el análisis estadístico.

5.0 PLAN DE MONITOREO - También habrá un Comité Directivo, Monitores de Ensayos Clínicos y un Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMC).

6.0 ÉTICA E INTEGRIDAD DE LA INVESTIGACIÓN: Este ensayo ha sido registrado en el Registro Panafricano de Ensayos Clínicos (PACTR202012843695208), el Registro de Número de Ensayo Controlado Aleatorio Estándar Internacional (ISRCTN63484804) y el Registro de Ensayos Clínicos de Nigeria (NCTR, 86233598).

Se han obtenido aprobaciones éticas del Comité Nacional de Ética e Investigación en Salud de Nigeria (NHREC) y del HREC de los hospitales universitarios y las juntas de atención médica en ambos estados. Todos los investigadores del estudio y los coordinadores del sitio están certificados por GCP. Las enfermeras de investigación también estarán certificadas por GCP.

Todos los participantes firmarán un formulario de consentimiento informado antes de la inscripción. Los datos personales de cada participante se mantendrán estrictamente confidenciales y se almacenarán de forma segura en una base de datos electrónica central. Solo el personal autorizado tendrá acceso a los datos de todos los participantes cotejados de forma centralizada. Al estadístico se le otorgará acceso a la base de datos electrónica durante el análisis estadístico o en cualquier otro momento en que el IP pueda solicitarle que revise los datos. Todos los medicamentos de investigación y las investigaciones relacionadas con la investigación se ofrecerán de forma gratuita.

Esta investigación representa un riesgo mínimo o nulo para la madre y el bebé. La recolección de muestras de sangre puede causar molestias mínimas en forma de dolor y se tendrá cuidado para minimizar esto. Se sabe que el fármaco de intervención FCM es seguro durante el embarazo y no se espera que tenga efectos adversos significativos en las participantes.

Todo el personal de investigación estará adecuadamente capacitado para monitorear, reconocer y manejar cualquier evento adverso significativo de medicamentos. En el raro caso de cualquier evento adverso moderado/grave como la hipofosfatemia y la anafilaxia, el personal de investigación capacitado reanimará de manera efectiva y transferirá la atención a un centro de salud de nivel superior para una atención adecuada sin costo para el participante.

Todos los participantes recibirán otros medicamentos de rutina (profilaxis contra la malaria, profilaxis con toxoide tetánico y suplementos de ácido fólico) según lo prescrito normalmente. Se proporcionará profilaxis contra la malaria, mosquitero tratado con insecticida y ácido fólico a las participantes durante todo el embarazo. Los participantes disfrutarán de igualdad de derechos y atención de calidad durante toda la duración de la investigación.

Las cuestiones ambientales no son aplicables a este estudio. 7.0 ESTRATEGIAS DE DIFUSIÓN Los hallazgos del estudio se presentarán en congresos (tanto internacionales como locales). Los hallazgos se publicarán en revistas revisadas por pares de alto impacto. Se crearán cuadros a partir de los hallazgos, y estos se utilizarán para asesorar a las mujeres embarazadas en las diversas clínicas prenatales sobre las complicaciones asociadas con la anemia y las medidas preventivas que se pueden emplear. Los investigadores emitirán un comunicado de prensa sobre los hallazgos del estudio.