IJzerinfusie in een ader in vergelijking met ijzertablet die via de mond wordt ingenomen voor de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort tijdens de zwangerschap (IVON) (IVON)

1.0 INLEIDING Bloedarmoede tijdens de zwangerschap (AIP) blijft een kritiek mondiaal gezondheidsprobleem, vooral in lage- en middeninkomenslanden (LMIC's), en treft 46% van de zwangere vrouwen in Afrika en 49% in Azië. AIP wordt gedefinieerd als een hemoglobineconcentratie in het veneuze bloed van

In de meeste LMIC's, waaronder Nigeria, wordt IDA tijdens de zwangerschap routinematig behandeld met orale ijzerpreparaten, vanwege de vrees voor ernstige bijwerkingen van parenteraal ijzer, waaronder anafylaxie, en de overtuiging dat oraal ijzer even effectief is. Parenteraal, vooral intraveneus, ijzer is ook duurder en het is niet duidelijk of de voordelen de kosten waard zijn. In instellingen zoals Nigeria, waar de meeste mensen nog steeds uit eigen zak betalen voor gezondheidszorg, is kosteneffectiviteit bijzonder belangrijk. Afgezien van de bijwerkingen veroorzaakt door oraal ijzer, duurt het echter ook langer om de bloedarmoede te corrigeren, en in gevallen waarin patiënten ijzer niet kunnen opnemen, is orale inname niet effectief. Voorbehoud bij het gebruik van parenteraal ijzer is grotendeels het gevolg van ervaring met ijzerdextraanpreparaten met een hoog molecuulgewicht, die een relatief hoge incidentie van anafylactische reacties vertoonden. Gelukkig zijn er nu verschillende veilige parenterale ijzerpreparaten, zoals ijzersucrose, ijzerpolymaltose, ijzercarboxymaltose (FCM) en ijzerisomaltoside.

2.0 DOELSTELLINGEN Doelstellingen: Vaststellen van de vergelijkende effectiviteit van intraveneus FCM (interventie) versus oraal ijzersulfaat (controle) voor de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort tijdens de zwangerschap en het vergelijken van de verdraagbaarheid, veiligheid en kosteneffectiviteit van intraveneus versus oraal ijzer tussen zwangere Nigeriaanse vrouwen met matige en ernstige IDA bij een zwangerschapsduur van 20-32 weken. Het is ook bedoeld om de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en betrouwbaarheid van het gebruik van intraveneuze FCM voor de behandeling van IDA te evalueren.

Doelstellingen

1. Om het effect te bepalen van intraveneuze FCM op de prevalentie van maternale anemie bij een zwangerschapsduur van 36 weken en op de toename van de hemoglobineconcentratie 4 weken na toediening, vergeleken met oraal ijzersulfaat (FS) bij zwangere vrouwen met IDA.
2. Om het effect van intraveneuze FCM op de incidentie van postpartumbloeding, sepsis, shock, behoefte aan bloedtransfusie, prevalentie van depressie en andere maternale klinische uitkomsten te bepalen, vergeleken met orale FS bij zwangere vrouwen met IDA.
3. Om het effect te bepalen van intraveneuze FCM op de incidentie van laag geboortegewicht, vroeggeboorte, doodgeboorte en neonatale sterfte, en op borstvoeding en immunisatie, vergeleken met het gebruik van orale FS bij zwangere vrouwen met IDA.
4. Om de implementatieresultaten van intraveneuze FCM te meten, inclusief de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en betrouwbaarheid ervan in de context waarin het onderzoek wordt uitgevoerd.
5. Om de kosteneffectiviteit van intraveneuze FCM te bepalen in vergelijking met orale FS bij de behandeling van IDA tijdens de zwangerschap.

3.0 ONDERZOEKSOPZET: Dit onderzoek is een multicenter, parallel, open-label, individueel gerandomiseerde, gecontroleerde studie, met vrouwen toegewezen in een verhouding van 1:1 in combinatie met een kosteneffectiviteitsanalyse.

3.1 Onderzoekssetting en selectie van locaties: het onderzoek zal worden uitgevoerd in de twee meest bevolkte staten van Nigeria; Staat Kano in het noordwesten en de staat Lagos in de zuidwestelijke zone. Uit elke staat zijn doelbewust één tertiaire, twee secundaire en twee primaire zorginstellingen geselecteerd, waardoor 10 gerichte voorzieningen zijn ontstaan ​​op basis van de antenatale patiëntenstroom, het aantal bevallingen en de nabijheid van alle drie de zorgniveaus om een ​​effectief tweerichtingsverwijzingssysteem mogelijk te maken.

3.2 Berekeningen van de steekproefomvang: Bij een significantie- en precisieniveau van 5% zijn 1.056 zwangere vrouwen (528 in elke onderzoeksarm) nodig om een ​​verschil in verbetering van de prevalentie van AIP op termijn met 14% te detecteren tussen de controlegroep (70% gecorrigeerd) en interventiegroep (84% gecorrigeerd), zoals gezien in een internationaal onderzoek in meerdere landen in Europa, Azië en Australië (30) met een vermogen van 90%, gecorrigeerd voor 15% uitval en protocolschendingen (31).

3.3 Randomisatie: Bij inschrijving worden in aanmerking komende deelnemers gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen met behulp van webgebaseerde randomisatiesoftware die bekend staat als 'Verzegelde envelop' in een verhouding van 1:1 in blokken gestratificeerd naar centrum.

3.4 Studie-interventie: Geschikte zwangere vrouwen die gerandomiseerd zijn naar de interventie-arm (FCM) worden opgenomen op basis van dagbehandeling voor de start van de behandeling en krijgen intraveneus FCM toegediend in een enkele dosis van 20 mg/kg tot een maximum van 1000 mg in 200 ml 0,9% natriumchloride-infusie gedurende minimaal 15 - 20 minuten. Daarna worden ze minimaal 30 minuten geobserveerd voordat ze naar huis mogen.

De zwangere vrouwen die gerandomiseerd zijn naar de controlearm (FS) krijgen één tablet van 200 mg ijzersulfaat met 65 mg elementair ijzer, driemaal daags tot 6 weken na de bevalling. De vrouwen krijgen dagelijkse herinneringen per sms, worden bij elk bezoek ondervraagd over de naleving en worden gevraagd hun lege sachets mee te nemen voor waarneming en het tellen van de pillen.

Na de bevalling worden alle studiedeelnemers vóór ontslag getest op bloedarmoede met Hemocue. Degenen met een hemoglobineconcentratie van minder dan 11 g / dl zullen worden behandeld volgens de standaardpraktijk, d.w.z. met FS 200 mg tds, vitamine C 100 mg tds en foliumzuur 5 mg per dag.

Alle studiedeelnemers in beide armen krijgen dagelijks 5 mg foliumzuur, vitamine C 100 mg tds, gevolgd vanaf inschrijving tot bevalling en gedurende 6 weken na de bevalling. Ze worden 4-wekelijks gezien tot 28 weken, 2-wekelijks tot 36 weken en wekelijks tot de bevalling en daarna 2, 4 en 6 weken na de bevalling.

3.5 Behandeling en preventie van malaria: Deelnemers worden bij inschrijving gescreend op malariaparasietmie met SD BIOLINE Malaria Ag P.f en behandeld met combinatietherapie op basis van artemisinine als ze positief zijn voor malariaparasiet. Daarna zal een intermitterende preventieve behandeling van malaria worden toegediend met drie doses van drie tabletten Sulfadoxinepyrimethamine (500/25) per maand, behalve als de patiënt allergisch is voor sulfonamiden, in welk geval de patiënt maandelijks artemisinine-lumefantrine krijgt (behandelingsdosis) . Alle zwangere vrouwen krijgen ook langdurig met insecticide behandelde klamboes en krijgen advies over het gebruik.

3.6 Lichamelijk onderzoek: Bij aanvang en bij elk bezoek zullen volledige lichamelijke onderzoeken worden uitgevoerd. De eerste evaluatie omvat ook het meten van het gewicht en de bloeddruk van de patiënt.

3.7 Laboratoriumevaluaties: Deze omvatten:

• Volledig bloedbeeld bij inschrijving, 4 weken na inschrijving, 36 weken zwangerschap, dag van bevalling en 6 weken postpartum.
• Malaria snelle diagnostische test (RDT) met SD BIOLINE Malaria Ag P.f bij inschrijving en indien symptomatisch voor malaria op elk moment.
• Hemoglobineconcentratie met de Hemocue hemoglobinometer bij inschrijving en elk studiebezoek. De eerste wordt gebruikt voor de inschrijving.
• IJzerprofiel: Dit omvat serumferritine, serumijzer, totale ijzerbindende capaciteit en transferrineverzadiging 4 weken na inschrijving, 36 weken zwangerschap, dag van bevalling en 6 weken postpartum. Alleen serum ferritine wordt gedaan bij inschrijving.
• Serumfosfaat: maternale fosfaatspiegel bij inschrijving, 4 weken na inschrijving, op de dag van bevalling en 6 weken postpartum; en navelstrengbloedfosfaat op de dag van bevalling.

Alle monsters behalve point-of-care-testen (POCT) worden geanalyseerd bij Synlab (een internationaal erkend medisch laboratorium).

3.9 Bezoekroosters en beoordelingen

• De daaropvolgende kliniekbezoeken van de deelnemers worden gepland om de 4 weken tot 28 weken zwangerschap en om de 2 weken tot 36 weken, daarna wekelijks tot de bevalling. Daarna worden ze 2, 4 en 6 weken na de bevalling gezien. Herinneringen aan afspraken worden 24 uur voor het geplande bezoek per sms naar alle deelnemers gestuurd.
• Vrouwen bij wie de diagnose depressie is gesteld met behulp van de Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) zullen worden doorverwezen naar een psychiater voor verdere behandeling.

4.0 PLAN VOOR GEGEVENSANALYSE Gegevensanalyse vindt plaats door middel van intention-to-treat. Categorische variabelen worden uitgedrukt in frequenties en percentages. Voor continue variabelen wordt een Shapiro-Wilk-normaliteitstest uitgevoerd en worden normaal verdeelde gegevens gepresenteerd als gemiddelden ± SD, terwijl niet-normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als mediaan en interkwartielbereik (IQR). Het risico op het optreden van IUGR, perinatale sterfte en andere belangrijke uitkomstvariabelen zal in beide groepen worden berekend en vergeleken. Er zal een multivariate regressieanalyse worden uitgevoerd om de kansen te bepalen van elk van de belangrijkste uitkomsten bij vrouwen die de interventie hebben ondergaan ten opzichte van degenen die dat niet hebben gedaan, na controle voor veelvoorkomende confounders. Dit wordt gepresenteerd als regressiecoëfficiënten en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen. Het significantieniveau wordt vastgesteld op 5%. Post-regressieanalyse zal worden uitgevoerd om de goodness-of-fit van het uiteindelijke model te bepalen. STATA-versie 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, VS) zal worden gebruikt voor statistische analyse.

5.0 MONITORINGPLAN - Er komt ook een stuurgroep, Clinical Trial Monitors en een Data and Safety Monitoring Committee (DSMC).

6.0 ETHIEK EN INTEGRITEIT VAN ONDERZOEK: Deze studie is geregistreerd in het Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), International Standard Randomized Controlled Trial Number registry (ISRCTN63484804) en Nigeria Clinical Trial Registry (NCTR, 86233598).

Ethische goedkeuringen zijn verkregen van de National Health Research and Ethics Committee van Nigeria (NHREC) en HREC van beide academische ziekenhuizen en gezondheidszorgraden in beide staten. Alle onderzoeksonderzoekers en locatiecoördinatoren zijn GCP-gecertificeerd. Ook de onderzoeksverpleegkundigen zullen GCP-gecertificeerd zijn.

Alle deelnemers ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsformulier voorafgaand aan de inschrijving. Persoonlijke gegevens van elke deelnemer worden strikt vertrouwelijk behandeld en worden veilig opgeslagen in een centrale elektronische database. Alleen geautoriseerd personeel heeft toegang tot de centraal verzamelde gegevens van alle deelnemers. De statisticus krijgt toegang tot de elektronische database tijdens statistische analyse of op elk ander moment dat de PI van haar verlangt dat ze de gegevens beoordeelt. Alle onderzoeksgeneesmiddelen en onderzoeken met betrekking tot het onderzoek worden gratis aangeboden.

Dit onderzoek vormt een minimaal of geen risico voor zowel moeder als baby. Het afnemen van bloedmonsters kan minimaal ongemak in de vorm van pijn veroorzaken en er zal voor worden gezorgd dat dit tot een minimum wordt beperkt. Van het interventiegeneesmiddel FCM is bekend dat het veilig is tijdens de zwangerschap en dat het naar verwachting geen significante nadelige effecten zal hebben op de deelnemers.

Al het onderzoekspersoneel zal adequaat worden opgeleid om significante bijwerkingen van geneesmiddelen te monitoren, te herkennen en te beheersen. In het zeldzame geval van matige/ernstige bijwerkingen zoals hypofosfatemie en anafylaxie, zal getraind onderzoekspersoneel effectief reanimeren en de zorg overdragen aan een gezondheidsinstelling op een hoger niveau voor adequate zorg zonder kosten voor de deelnemer.

Alle deelnemers krijgen andere routinemedicatie (malariaprofylaxe, tetanustoxoïdprofylaxe en foliumzuursuppletie) zoals gewoonlijk voorgeschreven. Malariaprofylaxe, met insecticiden behandeld net en foliumzuur worden gedurende de hele zwangerschap aan de deelnemers verstrekt. Gedurende de hele duur van het onderzoek genieten de deelnemers gelijke rechten en kwaliteitsvolle zorg.

Milieuaspecten zijn niet van toepassing op dit onderzoek. 7.0 VERSPREIDINGSSTRATEGIEËN De onderzoeksresultaten zullen worden gepresenteerd op conferenties (zowel internationaal als lokaal). Bevindingen zullen worden gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften met een hoge impact. Op basis van bevindingen zullen grafieken worden gemaakt en deze zullen worden gebruikt bij het adviseren van zwangere vrouwen in de verschillende prenatale klinieken over complicaties die verband houden met bloedarmoede en preventieve maatregelen die kunnen worden toegepast. De onderzoekers zullen een persbericht uitbrengen over de onderzoeksbevindingen.