Infusione di ferro in vena rispetto alla compressa di ferro assunta per via orale per il trattamento dell'anemia da carenza di ferro in gravidanza (IVON) (IVON)

1.0 INTRODUZIONE L'anemia in gravidanza (AIP) rimane un problema sanitario globale critico soprattutto nei paesi a basso e medio reddito (LMIC), colpendo il 46% delle donne in gravidanza in Africa e il 49% in Asia. AIP è definita come una concentrazione di emoglobina nel sangue venoso di

Nella maggior parte dei LMIC, compresa la Nigeria, il trattamento di routine dell'IDA in gravidanza prevede l'uso di preparazioni orali di ferro, a causa dei timori di gravi reazioni avverse da ferro parenterale, inclusa l'anafilassi, e della convinzione che il ferro orale sia ugualmente efficace. Anche il ferro per via parenterale, soprattutto per via endovenosa, è più costoso e non è chiaro se i suoi benefici valgano il costo. In contesti come la Nigeria, dove la maggior parte delle persone paga ancora di tasca propria per l'assistenza sanitaria, l'efficacia in termini di costi è particolarmente importante. Tuttavia, a parte gli effetti collaterali causati dal ferro per via orale, ci vuole anche più tempo per correggere l'anemia, e nei casi in cui i pazienti non sono in grado di assorbire il ferro, l'assunzione orale è resa inefficace. Le riserve sull'uso del ferro per via parenterale sono dovute in gran parte all'esperienza con preparazioni di destrano di ferro ad alto peso molecolare, che hanno avuto un'incidenza relativamente alta di reazioni anafilattiche. Fortunatamente, ora esistono diverse preparazioni parenterali di ferro sicure, come il saccarosio di ferro, il polimaltosio di ferro, il carbossimaltosio ferrico (FCM) e l'isomaltoside di ferro.

2.0 FINALITÀ E OBIETTIVI Finalità: Determinare l'efficacia comparativa della FCM per via endovenosa (intervento) rispetto al solfato ferroso orale (controllo) per il trattamento dell'anemia sideropenica in gravidanza e confrontare la tollerabilità, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia del ferro per via endovenosa rispetto a quello orale tra donne nigeriane in gravidanza con IDA moderata e grave a 20-32 settimane di gestazione. Mira inoltre a valutare l'accettabilità, la fattibilità e la fedeltà dell'uso di FCM per via endovenosa per il trattamento dell'IDA.

Obiettivi

1. Per determinare l'effetto della FCM per via endovenosa sulla prevalenza dell'anemia materna a 36 settimane di gestazione e sull'aumento della concentrazione di emoglobina 4 settimane dopo la somministrazione, rispetto al solfato ferroso orale (FS) nelle donne in gravidanza con IDA.
2. Per determinare l'effetto della FCM per via endovenosa sull'incidenza di emorragia postpartum, sepsi, shock, necessità di trasfusioni di sangue, prevalenza di depressione e altri esiti clinici materni, rispetto alla FS orale nelle donne in gravidanza con IDA.
3. Per determinare l'effetto della FCM per via endovenosa sull'incidenza di basso peso alla nascita infantile, prematurità, nati morti e mortalità neonatale e sull'allattamento al seno e l'immunizzazione, rispetto all'uso di FS orale nelle donne in gravidanza con IDA.
4. Misurare i risultati dell'implementazione dell'FCM per via endovenosa, inclusa la sua accettabilità, fattibilità e fedeltà nel contesto in cui viene condotto lo studio.
5. Determinare il rapporto costo-efficacia della FCM per via endovenosa rispetto alla FS orale nel trattamento dell'IDA in gravidanza.

3.0 DISEGNO DELLO STUDIO: Questo studio è uno studio multicentrico, parallelo, in aperto, controllato individualmente randomizzato, con le donne assegnate in un rapporto 1:1 in combinazione con un'analisi costo-efficacia.

3.1 Impostazione dello studio e selezione del sito: lo studio sarà implementato in due stati più popolati della Nigeria; Stato di Kano nel nord-ovest e Stato di Lagos nella zona sud-ovest. Una struttura sanitaria terziaria, due secondarie e due primarie sono state appositamente selezionate da ciascuno stato, creando 10 strutture mirate in base al flusso di pazienti prenatali, al numero di parti e alla vicinanza di tutti e tre i livelli di assistenza per facilitare un efficace sistema di riferimento bidirezionale.

3.2 Calcolo delle dimensioni del campione: a un livello di significatività e precisione del 5%, 1.056 donne in gravidanza (528 in ciascun braccio dello studio) devono rilevare una differenza nel miglioramento della prevalenza di AIP a termine del 14%, tra il gruppo di controllo (70% corretto) e gruppo di intervento (84% corretto), come visto in uno studio internazionale multinazionale in Europa, Asia e Australia (30) al 90% di potenza, aggiustando per il 15% di attrito e violazioni del protocollo (31).

3.3 Randomizzazione: al momento dell'arruolamento, i partecipanti idonei saranno randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento utilizzando un software di randomizzazione basato sul web noto come "Busta sigillata" in un rapporto 1:1 in blocchi stratificati in base al centro.

3.4 Intervento dello studio: le donne in gravidanza idonee randomizzate al braccio di intervento (FCM) saranno ricoverate in regime diurno per l'inizio del trattamento e riceveranno FCM per via endovenosa in una singola dose di 20 mg/kg fino a un massimo di 1000 mg in 200 ml 0,9% infusione di cloruro di sodio per un minimo di 15 - 20 minuti. Successivamente, saranno osservati per un minimo di 30 minuti prima di poter tornare a casa.

Le donne in gravidanza randomizzate al braccio di controllo (FS) riceveranno una compressa da 200 mg di solfato ferroso contenente 65 mg di ferro elementare, tre volte al giorno fino a 6 settimane dopo il parto. Le donne riceveranno promemoria giornalieri tramite messaggi di testo, interrogate sulla conformità ad ogni visita e chiesto di portare le loro bustine vuote per l'avvistamento e il conteggio delle pillole.

Dopo il parto, tutti i partecipanti allo studio saranno testati per l'anemia con Hemocue prima della dimissione. Quelli con concentrazione di emoglobina inferiore a 11 g/dl saranno trattati secondo la pratica standard, ovvero con FS 200 mg tds, vitamina C 100 mg tds e acido folico 5 mg al giorno.

Tutti i partecipanti allo studio in entrambi i bracci riceveranno 5 mg di acido folico al giorno, vitamina C 100 mg tds e seguiti dall'arruolamento fino al parto e per 6 settimane dopo il parto. Saranno visti 4 settimane fino a 28 settimane, 2 settimane fino a 36 settimane e settimanalmente fino al parto e poi a 2, 4 e 6 settimane dopo il parto.

3.5 Trattamento e prevenzione della malaria: i partecipanti saranno sottoposti a screening all'arruolamento per la parassitemia della malaria con SD BIOLINE Malaria Ag P.f e trattati con terapia di combinazione a base di artemisinina se positivi per il parassita della malaria. Successivamente, verrà somministrato un trattamento preventivo intermittente per la malaria con tre dosi di tre compresse di Sulfadoxina pirimetamina (500/25) al mese, tranne se il paziente è allergico ai sulfamidici, nel qual caso il paziente verrà sottoposto mensilmente a artemisinina-lumefantrina (dose di trattamento) . A tutte le donne incinte verranno inoltre fornite zanzariere trattate con insetticidi a lunga durata e consigliate sull'uso.

3.6 Esame obiettivo: esami fisici completi saranno eseguiti al basale e ad ogni visita. La valutazione iniziale includerà anche la misurazione del peso e della pressione sanguigna del paziente.

3.7 Valutazioni di laboratorio: includeranno:

• Emocromo completo all'arruolamento, 4 settimane dopo l'arruolamento, 36 settimane di gestazione, giorno del parto e 6 settimane dopo il parto.
• Test diagnostico rapido per la malaria (RDT) con SD BIOLINE Malaria Ag P.f all'arruolamento e se sintomatico per la malaria in qualsiasi momento.
• Concentrazione di emoglobina con l'emoglobinometro Hemocue all'arruolamento e ad ogni visita di studio. Il primo sarà utilizzato per l'iscrizione.
• Profilo del ferro: comprenderà ferritina sierica, ferro sierico, capacità totale di legare il ferro e saturazione della transferrina a 4 settimane dopo l'arruolamento, 36 settimane di gestazione, giorno del parto e 6 settimane dopo il parto. All'arruolamento verrà eseguita solo la ferritina sierica.
• Fosfato sierico: livello di fosfato materno all'arruolamento, 4 settimane dopo l'arruolamento, il giorno del parto e 6 settimane dopo il parto; e fosfato nel sangue del cordone ombelicale il giorno del parto.

Tutti i campioni a parte i test point of care (POCT) saranno analizzati presso Synlab (un laboratorio medico accreditato a livello internazionale).

3.9 Orari e valutazioni delle visite

• Le successive visite cliniche dei partecipanti saranno programmate ogni 4 settimane fino a 28 settimane di gestazione e ogni 2 settimane fino a 36 settimane, quindi settimanalmente fino al parto. Successivamente, saranno visti a 2, 4 e 6 settimane dopo il parto. I promemoria sugli appuntamenti verranno inviati via SMS a tutti i partecipanti 24 ore prima della visita programmata.
• Le donne con diagnosi di depressione utilizzando la Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) verranno indirizzate a uno psichiatra per un'ulteriore gestione.

4.0 PIANO DI ANALISI DEI DATI L'analisi dei dati avverrà per intenzione al trattamento. Le variabili categoriali saranno espresse come frequenze e percentuali. Per le variabili continue, verrà eseguito un test di normalità di Shapiro-Wilk e i dati normalmente distribuiti saranno presentati come media ± DS, mentre i dati non normalmente distribuiti saranno presentati come mediana e intervallo interquartile (IQR). Il rischio di insorgenza di IUGR, morte perinatale e altre variabili di esito chiave sarà calcolato e confrontato in entrambi i gruppi. Verrà eseguita un'analisi di regressione multivariata per determinare le probabilità di ciascuno degli esiti chiave tra le donne che hanno ricevuto l'intervento rispetto a quelle che non l'hanno ricevuto, dopo aver controllato i fattori confondenti comuni. Questo sarà presentato come coefficienti di regressione e i loro intervalli di confidenza al 95%. Il livello di significatività sarà fissato al 5%. Verrà eseguita un'analisi post-regressione per determinare la bontà di adattamento del modello finale. STATA versione 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) verrà utilizzato per l'analisi statistica.

5.0 PIANO DI MONITORAGGIO - Ci saranno anche un comitato direttivo, i monitor delle sperimentazioni cliniche e un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMC).

6.0 ETICA E INTEGRITÀ DELLA RICERCA: Questo studio è stato registrato nel Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), nel registro International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN63484804) e nel Nigeria Clinical Trial Registry (NCTR, 86233598).

Le approvazioni etiche sono state ottenute dal National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC) e dall'HREC di entrambi gli ospedali universitari e dei consigli sanitari in entrambi gli stati. Tutti i ricercatori dello studio e i coordinatori del sito sono certificati GCP. Gli infermieri di ricerca saranno anche certificati GCP.

Tutti i partecipanti firmeranno il modulo di consenso informato prima dell'iscrizione. I dati personali di ciascun partecipante saranno mantenuti strettamente confidenziali e saranno archiviati in modo sicuro in un database elettronico centrale. Solo il personale autorizzato avrà accesso ai dati di tutti i partecipanti raccolti centralmente. Allo statistico sarà concesso l'accesso al database elettronico durante l'analisi statistica o in qualsiasi altro momento in cui il PI potrebbe richiederle di rivedere i dati. Tutti i farmaci di ricerca e le indagini relative alla ricerca saranno offerti gratuitamente.

Questa ricerca pone un rischio minimo o nullo sia per la madre che per il bambino. La raccolta di campioni di sangue potrebbe causare un disagio minimo sotto forma di dolore e si prenderà cura per minimizzarlo. Il farmaco di intervento FCM è noto per essere sicuro in gravidanza e non si prevede che abbia effetti avversi significativi sui partecipanti.

Tutto il personale di ricerca sarà adeguatamente formato per monitorare, riconoscere e gestire qualsiasi evento avverso significativo da farmaci. Nel raro caso di eventi avversi da farmaco moderati/gravi come ipofosfatemia e anafilassi, il personale di ricerca addestrato rianima e trasferisce efficacemente l'assistenza a una struttura sanitaria di livello superiore per un'assistenza adeguata senza alcun costo per il partecipante.

Tutti i partecipanti riceveranno altri farmaci di routine (profilassi della malaria, profilassi del tossoide del tetano e integrazione di acido folico) come normalmente prescritto. Profilassi contro la malaria, rete trattata con insetticida e acido folico saranno forniti alle partecipanti durante tutta la gravidanza. I partecipanti godranno di pari diritti e cure di qualità per tutta la durata della ricerca.

Le questioni ambientali non sono applicabili a questo studio. 7.0 STRATEGIE DI DIVULGAZIONE I risultati dello studio saranno presentati a conferenze (sia internazionali che locali). I risultati saranno pubblicati su riviste peer reviewed ad alto impatto. I grafici saranno creati dai risultati e questi saranno utilizzati nella consulenza alle donne incinte presso le varie cliniche prenatali sulle complicanze associate all'anemia e sulle misure preventive che possono essere impiegate. I ricercatori rilasceranno un comunicato stampa sulla scoperta dello studio.