Rauta-infuusio laskimoon verrattuna suun kautta otettaviin rautatabletteihin raudanpuuteanemian hoidossa raskauden aikana (IVON) (IVON)

1.0 JOHDANTO Raskaudenaikainen anemia (AIP) on edelleen kriittinen maailmanlaajuinen terveysongelma erityisesti alhaisen ja keskitulotason maissa (LMIC), joka vaikuttaa 46 %:iin raskaana olevista naisista Afrikassa ja 49 %:iin Aasiassa. AIP määritellään laskimoveren hemoglobiinipitoisuudeksi

Useimmissa LMIC-maissa, Nigeria mukaan lukien, IDA:n rutiinihoito raskauden aikana tapahtuu suun kautta otetuilla rautavalmisteilla, koska pelätään parenteraalisen raudan aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien anafylaksia, ja uskotaan, että suun kautta otettava rauta on yhtä tehokas. Parenteraalinen, erityisesti suonensisäinen, rauta on myös kalliimpaa, eikä ole selvää, ovatko sen hyödyt hintansa arvoisia. Nigerian kaltaisissa ympäristöissä, joissa useimmat ihmiset maksavat edelleen omasta pussistaan ​​terveydenhuollon, kustannustehokkuus on erityisen tärkeää. Suun kautta otettavan raudan sivuvaikutuksia lukuun ottamatta anemian korjaaminen kestää kuitenkin kauemmin, ja tapauksissa, joissa potilaat eivät pysty imemään rautaa, suun kautta saatava saanti jää tehottomaksi. Parenteraalisen raudan käyttöä koskevat varaukset ovat johtuneet suurelta osin kokemuksesta korkean molekyylipainon omaavista rautadekstraanivalmisteista, joilla oli suhteellisen korkea anafylaktisten reaktioiden ilmaantuvuus. Onneksi nykyään on olemassa useita turvallisia parenteraalisia rautavalmisteita, kuten rautasakkaroosi, rautapolymaltoosi, rautakarboksimaltoosi (FCM) ja rauta-isomaltosidi.

2.0 TAVOITTEET JA TAVOITTEET Tavoitteet: Selvittää suonensisäisen FCM:n (interventio) ja oraalisen ferrosulfaatin (kontrolli) tehokkuutta raudanpuuteanemian hoidossa raskauden aikana ja vertailla suonensisäisen raudan siedettävyyttä, turvallisuutta ja kustannustehokkuutta raskaana olevat nigerialaiset naiset, joilla on kohtalainen ja vaikea IDA 20–32 raskausviikolla. Sen tavoitteena on myös arvioida suonensisäisen FCM:n käytön hyväksyttävyyttä, toteutettavuutta ja uskottavuutta IDA:n hoidossa.

Tavoitteet

1. Suonensisäisen FCM:n vaikutuksen määrittäminen äidin anemian esiintyvyyteen 36. raskausviikolla ja hemoglobiinipitoisuuden nousuun 4 viikkoa annon jälkeen verrattuna oraaliseen rautasulfaattiin (FS) raskaana oleville naisille, joilla on IDA.
2. Suonensisäisen FCM:n vaikutuksen määrittäminen synnytyksen jälkeisen verenvuodon, sepsiksen, sokin, verensiirron tarpeen, masennuksen yleisyyteen ja muihin äidin kliinisiin tuloksiin verrattuna suun kautta annettavaan FS:ään raskaana olevilla naisilla, joilla on IDA.
3. Suonensisäisen FCM:n vaikutuksen määrittäminen alhaisen lapsen syntymäpainon, ennenaikaisuuden, kuolleena syntymisen ja vastasyntyneiden kuolleisuuden ilmaantuvuuteen sekä imetykseen ja immunisaatioon verrattuna suun kautta annettavan FS:n käyttöön raskaana oleville naisille, joilla on IDA.
4. Suonensisäisen FCM:n täytäntöönpanon tulosten mittaaminen, mukaan lukien sen hyväksyttävyys, toteutettavuus ja uskollisuus siinä kontekstissa, jossa koe suoritetaan.
5. Suonensisäisen FCM:n kustannustehokkuuden määrittäminen oraaliseen FS:ään verrattuna IDA:n hoidossa raskauden aikana.

3.0 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU: Tämä tutkimus on monikeskus, rinnakkainen, avoin, yksilöllisesti satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon naiset jaettiin suhteessa 1:1 kustannustehokkuusanalyysin yhteydessä.

3.1 Tutkimuksen asettaminen ja paikan valinta: Tutkimus toteutetaan kahdessa Nigerian väkirikkaimmassa osavaltiossa; Kanon osavaltio luoteisosassa ja Lagosin osavaltio lounaisvyöhykkeellä. Yksi korkea-asteen, kaksi toissijaista ja kaksi perusterveydenhuollon laitosta on valittu tarkoituksella kustakin osavaltiosta, jolloin 10 kohdennettua laitosta perustuu synnytystä edeltävään potilasvirtaan, synnytysten määrään ja kaikkien kolmen hoitotason läheisyyteen tehokkaan kaksisuuntaisen lähetejärjestelmän helpottamiseksi.

3.2 Otoskoon laskelmat: 5 %:n merkitsevyys- ja tarkkuustasolla 1 056 raskaana olevaa naista (528 kussakin tutkimushaarassa) vaaditaan havaitsemaan 14 %:n ero AIP:n esiintyvyyden paranemisessa aikakaudella kontrolliryhmän (70 % korjattu) ja interventioryhmä (84 % korjattu), kuten useiden maiden kansainvälisessä tutkimuksessa Euroopassa, Aasiassa ja Australiassa (30) havaittiin 90 % teholla, mukautuen 15 %:n kulumiseen ja protokollarikkomuksiin (31).

3.3 Satunnaistaminen: Ilmoittautumisen yhteydessä soveltuvat osallistujat satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitoryhmästä käyttämällä web-pohjaista satunnaistusohjelmistoa, joka tunnetaan nimellä "Sinetöity kirjekuori" suhteessa 1:1 lohkoissa, jotka on ositettu keskuksen mukaan.

3.4 Tutkimusinterventio: Tukikelpoiset raskaana olevat naiset, jotka on satunnaistettu interventioryhmään (FCM), otetaan päivähoitoon hoidon aloittamista varten ja heille annetaan suonensisäistä FCM:ää kerta-annoksena 20 mg/kg enintään 1000 mg 200 ml:ssa 0,9 %. natriumkloridi-infuusio vähintään 15-20 minuutin ajan. Sen jälkeen heitä tarkkaillaan vähintään 30 minuuttia ennen kuin he pääsevät kotiin.

Raskaana oleville naisille, jotka on satunnaistettu kontrolliryhmään (FS), annetaan yksi 200 mg:n tabletti rautasulfaattia, joka sisältää 65 mg alkuainerautaa, kolme kertaa päivässä 6 viikkoa synnytyksen jälkeen. Naisille lähetetään päivittäin muistutuksia tekstiviesteillä, kysytään heidän noudattamisestaan ​​jokaisella käynnillä ja pyydetään tuomaan tyhjät pussinsa tarkkailua ja pillerimäärää varten.

Synnytyksen jälkeen kaikille tutkimukseen osallistuneille tehdään anemiatesti Hemocuella ennen kotiutumista. Niitä, joiden hemoglobiinipitoisuus on alle 11 g/dl, hoidetaan tavallisen käytännön mukaisesti, eli FS 200 mg tds, C-vitamiini 100 mg tds ja foolihappo 5 mg päivässä.

Kaikki tutkimukseen osallistuneet molemmissa käsissä saavat 5 mg foolihappoa päivittäin ja C-vitamiinia 100 mg tds, ja sitä seurataan ilmoittautumisesta synnytykseen ja 6 viikon ajan synnytyksen jälkeen. Niitä nähdään 4 viikon välein 28 viikkoon asti, 2 viikossa 36 viikkoon ja viikoittain synnytykseen asti ja sitten 2, 4 ja 6 viikkoa synnytyksen jälkeen.

3.5 Malarian hoito ja ehkäisy: Osallistujat seulotaan ilmoittautumisen yhteydessä malariaparasitemian varalta SD BIOLINE Malaria Ag P.f:llä ja hoidetaan artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla, jos ne ovat positiivisia malarialoisen varalta. Tämän jälkeen malarian ajoittaista ehkäisevää hoitoa annetaan kolmella annoksella kolme tablettia sulfadoksiinipyrimetamiinia (500/25) kuukaudessa, paitsi jos potilas on allerginen sulfonamideille, jolloin potilas saa kuukausittain artemisiniini-lumefantriinin (hoitoannos) . Kaikille raskaana oleville naisille annetaan myös pitkäkestoisia hyönteismyrkkyillä käsiteltyjä sänkyverkkoja ja neuvoja niiden käytössä.

3.6 Fyysinen tarkastus: Täydelliset fyysiset tarkastukset suoritetaan lähtötilanteessa ja jokaisella käynnillä. Alkuarviointi sisältää myös potilaan painon ja verenpaineen mittauksen.

3.7 Laboratorioarvioinnit: Näitä ovat mm.

• Täysi verenkuva ilmoittautumisen yhteydessä, 4 viikkoa ilmoittautumisen jälkeen, 36 raskausviikkoa, synnytyspäivä ja 6 viikkoa synnytyksen jälkeen.
• Malarian pikadiagnostiikkatesti (RDT) SD BIOLINE Malaria Ag P.f:llä ilmoittautumisen yhteydessä ja jos malarialle on oireita milloin tahansa.
• Hemoglobiinipitoisuus Hemocue-hemoglobinometrillä ilmoittautumisen yhteydessä ja jokaisella opintokäynnillä. Ensimmäistä käytetään ilmoittautumiseen.
• Rautaprofiili: Tämä sisältää seerumin ferritiinin, seerumin raudan, raudan kokonaissitoutumiskapasiteetin ja transferriinikyllästyksen 4 viikkoa rekisteröinnin jälkeen, 36 raskausviikkoa, synnytyspäivä ja 6 viikkoa synnytyksen jälkeen. Ilmoittautumisen yhteydessä tehdään vain seerumin ferritiini.
• Seerumin fosfaatti: äidin fosfaattitaso ilmoittautumisen yhteydessä, 4 viikkoa rekisteröinnin jälkeen, synnytyspäivänä ja 6 viikkoa synnytyksen jälkeen; ja napanuoraveren fosfaattia toimituspäivänä.

Kaikki POCT-näytteet analysoidaan Synlabissa (kansainvälisesti akkreditoitu lääketieteellinen laboratorio).

3.9 Käyntiaikataulut ja arvioinnit

• Osallistujien seuraavat klinikkakäynnit järjestetään 4 viikon välein raskausviikkoon 28 asti ja 2 viikon välein 36 viikkoon asti, sitten viikoittain synnytykseen asti. Sen jälkeen ne nähdään 2, 4 ja 6 viikkoa synnytyksen jälkeen. Muistutukset tapaamisesta lähetetään tekstiviestinä kaikille osallistujille 24 tuntia ennen sovittua vierailua.
• Naiset, joilla on diagnosoitu masennus Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) -asteikolla, lähetetään psykiatrille jatkohoitoa varten.

4.0 TIETOJEN ANALYYSISUUNNITELMA Tietojen analysointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti. Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​taajuuksina ja prosentteina. Jatkuville muuttujille suoritetaan Shapiro-Wilk-normaalisuustesti, ja normaalijakauman tiedot esitetään keskiarvoina ± SD, kun taas ei-normaalijakautumat tiedot esitetään mediaani- ja interkvartiilivälinä (IQR). IUGR:n, perinataalisen kuoleman ja muiden keskeisten tulosmuuttujien riski lasketaan ja verrataan molemmissa ryhmissä. Monimuuttujaregressioanalyysi suoritetaan, jotta voidaan määrittää kunkin keskeisen tuloksen todennäköisyydet toimenpiteen saaneilla naisilla verrattuna niihin, jotka eivät saaneet, sen jälkeen, kun yleisten sekaannusten hallinta on tehty. Tämä esitetään regressiokertoimina ja niiden 95 %:n luottamusvälinä. Merkitystasoksi asetetaan 5 %. Jälkiregressioanalyysi suoritetaan lopullisen mallin sopivuuden määrittämiseksi. STATA-versio 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) käytetään tilastolliseen analyysiin.

5.0 SEURANTASUUNNITELMA – Mukana on myös ohjauskomitea, kliinisten kokeiden monitorit ja tietojen ja turvallisuuden seurantakomitea (DSMC).

6.0 EETIIKKA JA TUTKIMUKSEN INTEGRITEETTI: Tämä tutkimus on rekisteröity Pan African Clinical Trials Registry -rekisteriin (PACTR202012843695208), International Standard Randomised Controlled Trial Number -rekisteriin (ISRCTN63484804) ja Nigerian kliinisten tutkimusten rekisteriin (NCTR3, 59886233).

Eettiset hyväksynnät on saatu Nigerian kansalliselta terveystutkimus- ja etiikkakomitealta (NHREC) sekä opetussairaaloiden ja terveydenhuoltolautakuntien HREC:ltä molemmissa osavaltioissa. Kaikilla tutkimustutkijoilla ja toimipaikan koordinaattorilla on GCP-sertifiointi. Tutkimussairaanhoitajat ovat myös GCP-sertifioituja.

Kaikki osallistujat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista. Jokaisen osallistujan henkilötiedot pidetään ehdottoman luottamuksellisina ja ne tallennetaan turvallisesti keskustietokantaan. Vain valtuutetulla henkilökunnalla on pääsy kaikkien osallistujien keskitetysti kerättyihin tietoihin. Tilastotyöntekijä saa pääsyn sähköiseen tietokantaan tilastollisen analyysin aikana tai muina aikoina, jolloin PI voi vaatia häntä tarkistamaan tiedot. Kaikki tutkimuslääkkeet ja tutkimukseen liittyvät tutkimukset tarjotaan ilmaiseksi.

Tämä tutkimus aiheuttaa minimaalisen tai ei ollenkaan riskiä sekä äidille että vauvalle. Verinäytteen otto saattaa aiheuttaa minimaalista epämukavuutta kivun muodossa, ja sen minimoimiseksi on huolehdittava. Interventiolääkkeen FCM tiedetään olevan turvallinen raskauden aikana, eikä sillä odoteta olevan merkittäviä haitallisia vaikutuksia osallistujiin.

Kaikki tutkimushenkilöstö on asianmukaisesti koulutettu seuraamaan, tunnistamaan ja hallitsemaan merkittäviä haittavaikutuksia. Harvoissa tapauksissa keskivaikeissa/vakavissa lääkkeiden haittatapahtumissa, kuten hypofosfatemia ja anafylaksia, koulutettu tutkimushenkilöstö elvyttää tehokkaasti ja siirtää hoidon korkeamman tason terveyskeskukseen riittävän hoidon saamiseksi osallistujalle maksutta.

Kaikki osallistujat saavat muita rutiinilääkkeitä (malariaprofylaksia, tetanustoksoidin esto ja foolihappolisä) normaalisti. Osallistujille tarjotaan malarian estohoitoa, hyönteismyrkkyllä ​​käsiteltyä verkkoa ja foolihappoa koko raskauden ajan. Osallistujat saavat yhtäläiset oikeudet ja laadukkaan hoidon koko tutkimuksen ajan.

Ympäristökysymykset eivät koske tätä tutkimusta. 7.0 LEVITTÄMISSTRATEGIAT Tutkimuksen tuloksia esitellään konferensseissa (sekä kansainvälisissä että paikallisissa). Tulokset julkaistaan ​​erittäin vaikuttavissa vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä. Löydöksistä laaditaan kaavioita, joita käytetään neuvottaessa raskaana olevia naisia ​​eri synnytysneuvoloissa anemiaan liittyvistä komplikaatioista ja mahdollisista ehkäisytoimenpiteistä. Tutkijat julkaisevat lehdistötiedotteen tutkimustuloksista.