Studie API-CALF: Apixaban k léčbě trombózy lýtkových žil (API-CALF)

Izolovaná distální hluboká žilní trombóza (iDDVT) je infrapopliteální DVT, bez současné proximální DVT a bez plicní embolie (PE). Až donedávna se na iDDVT zaměřovalo jen málo velkých studií a klinický význam a terapeutické řízení iDDVT bylo většinou založeno na názoru odborníků a „gestaltu“ spíše než na silných vědeckých datech. iDDVT je nejčastějším projevem žilní tromboembolické nemoci (VTE). Ve velké francouzské, multicentrické, observační studii OPTIMEV, kde všichni pacienti s podezřením na DVT podstoupili systematické ultrazvukové vyšetření celé nohy kompresí (CUS), představovala iDDVT 56 % všech DVT. Podobně vysoký podíl distální DVT mezi DVT (52,1 %) byl hlášen v Johnsonově metaanalýze.

Riziko proximálního rozšíření iDDVT do proximálních žil je značné. V rozsáhlém přehledu literatury publikované před 15 lety výzkumníci uvedli, že riziko proximálního rozšíření iDDVT, ať již léčené nebo neléčené, se pohybovalo v rozmezí 0–44 %, což podtrhuje heterogenitu dostupných údajů. Data ze studie CALTHRO a studie CACTUS a extrapolace dat z manažerských studií porovnávajících bezpečnost sériového proximálního CUS vs. CUS celé nohy pro diagnostiku DVT naznačují, že míra rozšíření neléčené iDDVT do proximálních hlubokých žil byla ~ 10 % a až 28 % u vysoce rizikových populací, jako jsou pacienti s rakovinou (3, 7–9). Toto 10% průměrné riziko proximální extenze je daleko nad obvyklou 2% hranicí pro přijatelnou falešně negativní četnost negativních nálezů v diagnostických strategiích DVT. Z přísného hlediska přirozené historie tedy již není klinický význam iDDVT zpochybňován. Stručně řečeno, iDDVT je nejčastějším klinickým projevem VTE a pacienti s iDDVT jsou vystaveni významnému riziku proximálního rozšíření a nepříznivých následků jak v krátkodobém, tak v dlouhodobém horizontu.

Management iDDVT je jednou z nejdiskutovanějších otázek v oblasti VTE. Takže ve všech studiích, které validovaly použití DOAC, byla distální lokalizace hluboké žilní trombózy vylučovacím kritériem.

Zatímco pokyny Americké hematologické společnosti (ASH) nekomentují specifickou léčbu iDDVT, pokyny Americké vysoké školy hrudních lékařů (ACCP) uvádějí, že pouze „vysoko riziková“ distální DVT by měla být systematicky léčena antikoagulací. Bezvysokoriziková iDDVT by mohla mít prospěch ze sledování opakovaným CUS. V mezinárodní studii CACTUS však vyšetřovatelé pozorovali, že primárním důvodem pro odmítnutí účasti a neprovedení náboru bylo to, že pacienti a jejich ošetřující lékaři odmítli nechat iDDVT neléčit. V běžné klinické praxi data z observačních registrů ukázala, že většina iDDVT je léčena plnou dávkou antikoagulancií: 97 % iDDVT ve francouzské studii OPTIMEV, 98 % v italském registru MASTER a 99 % v mezinárodním registru RIETE. Tyto terapeutické postoje odrážejí přesvědčení lékařů (a preference pacientů), že antikoagulace je v případě iDDVT důležitá.

Pro proximální DVT a PE jsou předepisovány „terapeutické“ dávky antikoagulancií, protože použití nižších dávek bylo spojeno s nepřijatelně vysokým rizikem VTE. Naproti tomu u trombózy povrchových žil (SVT) se ukázaly „profylaktické“ dávky (fondaparinux 2,5 mg nebo rivaroxaban 10 mg denně) jako velmi účinné a spojené s velmi nízkým rizikem krvácení. Pokud jde o iDDVT, riziko recidivy VTE a účinnost různých dávkových režimů antikoagulace jsou méně jasné a literatura naznačuje, že by to mohlo záviset na charakteristikách pacientů. Na základě přehledu literatury patří mezi hlavní rizikové faktory pro rozšíření/recidivu VTE rakovina, postižení trifurkace lýtka, předchozí VTE, nevyprovokovaný charakter hluboké žilní trombózy nebo přítomnost trvalého rizikového faktoru a mnohočetné žilní trombózy distální žíly.

Ve studii CACTUS byl po 3 měsících podíl rozšíření do proximálních hlubokých žil v terapeutické antikoagulační větvi nižší než ve větvi s placebem (3,3 % vs. 6,2 % po 3 měsících; p=NS), ale riziko významné krvácení bylo významně vyšší (4,1 % vs. 0,0 %)(3). Konkrétně u CACTUS byl přínos terapeutické antikoagulace ve smyslu snížení rizika VTE kompenzován nadměrným rizikem krvácení.

Stručně řečeno, iDDVT je nejčastějším klinickým projevem VTE a je spojena s významnou morbiditou a riziky dlouhodobých komplikací. Údaje z klinických studií zdůraznily, že pacienti s iDDVT mohou vyžadovat určitou úroveň léčby AC. Optimální intenzita antikoagulancia je však nejistá a je pravděpodobné, že nejlepšího poměru přínos/riziko pro AC lze dosáhnout spíše dávkami nižší intenzity než terapeutickými dávkami.

Hlavní výzkumnou otázkou studie Apixaban k léčbě trombózy lýtkových žil (API-CALF) je určit, zda po konvenční 7denní léčbě Apixabanem 10 mg BID není Apixaban 2,5 mg BID (experimentální rameno) horší než Apixaban 5 mg BID (standardní rameno) v prevenci recidivy VTE a krvácení u pacientů s iDDVT. Pacienti budou léčeni Apixabanem celkem 3 měsíce. V této perspektivě provedeme mezinárodní multicentrickou otevřenou studii zaslepenou posuzovatelem