Исследование API-CALF: применение апиксабана для лечения тромбоза вен голени (API-CALF)

Изолированный дистальный тромбоз глубоких вен (иТГВТ) представляет собой подколенный ТГВ без сопутствующего проксимального ТГВ и легочной эмболии (ТЭЛА). До недавнего времени несколько крупных исследований были сосредоточены на iDDVT, а клиническая значимость и терапевтическое лечение iDDVT в основном основывались на мнении экспертов и «гештальте», а не на надежных научных данных. иДВТ является наиболее частым проявлением венозной тромбоэмболической болезни (ВТЭ). Действительно, в крупном многоцентровом обсервационном исследовании OPTIMEV во Франции, где всем пациентам с подозрением на ТГВ проводилось систематическое ультразвуковое исследование с компрессией всей ноги (CUS), иТДВТ составила 56% всех ТГВ. Аналогичная высокая доля дистального ТГВ среди ТГВ (52,1%) была отмечена в метаанализе Джонсона.

Риск проксимального распространения iDDVT на проксимальные вены значителен. В обширном обзоре литературы, опубликованном 15 лет назад, исследователи сообщили, что риск проксимального распространения иДВТ независимо от того, лечился он или не лечился, колебался от 0 до 44%, что подчеркивает неоднородность имеющихся данных. Данные исследований CALTHRO и CACTUS, а также экстраполяция данных исследований управления, сравнивающих безопасность серийных проксимальных КУЗИ и КУЗИ всей ноги для диагностики ТГВ, позволяют предположить, что частота распространения нелеченого иДВТ на проксимальные глубокие вены составляла ~ 10% и до 28% в группах высокого риска, таких как больные раком (3, 7-9). Этот 10-процентный средний риск проксимального расширения намного выше обычного 2-процентного порога приемлемого уровня ложноотрицательных результатов для отрицательных результатов в диагностических стратегиях ТГВ. Следовательно, со строгой естественной точки зрения, клиническая значимость иДВТ больше не вызывает сомнений. Таким образом, iDDVT является наиболее частым клиническим проявлением ВТЭ, и пациенты с iDDVT подвержены значительному риску проксимального расширения и неблагоприятных исходов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Управление iDDVT является одним из наиболее обсуждаемых вопросов в области ВТЭ. Таким образом, во всех исследованиях, подтверждающих использование ПОАК, критерием исключения была дистальная локализация ТГВ.

В то время как рекомендации Американского общества гематологов (ASH) не комментируют специфическое лечение иТГВТ, в рекомендациях Американской коллегии врачей-пульмонологов (ACCP) говорится, что антикоагулянтами следует систематически лечить только дистальный ТГВ с «высоким риском». ИДВТ без высокого риска может принести пользу от повторного КУЗИ. Тем не менее, в международном исследовании CACTUS исследователи заметили, что основной причиной отказа от участия и невыполнения набора было то, что пациенты и их лечащие врачи отказывались оставить иДВТ без лечения. В рутинной клинической практике данные обсервационных регистров показали, что большинство иДВТ лечат полной дозой антикоагулянтов: 97% иДВТ во французском исследовании OPTIMEV, 98% в итальянском регистре MASTER и 99% в международном регистре RIETE. Эти терапевтические подходы отражают убеждения врачей (и предпочтения пациентов) в том, что антикоагулянтная терапия важна при иДВТ.

При проксимальном ТГВ и ТЭЛА назначают «терапевтические» дозы антикоагулянтов, поскольку использование более низких доз было связано с неприемлемо высоким риском ВТЭ. Напротив, при тромбозе поверхностных вен (ТПВ) было показано, что «профилактические» дозы (фондапаринукс 2,5 мг или ривароксабан 10 мг ежедневно) очень эффективны и связаны с очень низким риском кровотечения. Что касается iDDVT, риск рецидива ВТЭ и эффективность различных режимов дозирования антикоагулянтов менее ясны, и литература предполагает, что это может зависеть от характеристик пациентов. Основываясь на обзоре литературы, основными факторами риска расширения/рецидива ВТЭ являются рак, поражение трифуркации голени, предшествующая ВТЭ, неспровоцированный характер ТГВ или наличие постоянного фактора риска, а также множественные тромбозы дистальных вен.

В исследовании CACTUS через 3 месяца доля расширения проксимальных глубоких вен в группе терапевтической антикоагулянтной терапии была ниже, чем в группе плацебо (3,3% против 6,2% через 3 месяца; p=NS), но риск значительного кровотечения были значительно выше (4,1% против 0,0%) (3). А именно, в CACTUS преимущество терапевтической антикоагулянтной терапии с точки зрения снижения риска ВТЭ было компенсировано избыточным риском кровотечения.

Таким образом, иДВТ является наиболее частым клиническим проявлением ВТЭ и связана со значительной заболеваемостью и риском долгосрочных осложнений. Данные клинических испытаний показали, что пациентам с iDDVT может потребоваться определенный уровень лечения AC. Однако оптимальная интенсивность антикоагулянта не определена, и вполне вероятно, что наилучшее соотношение польза/риск для AC может быть достигнуто при более низких дозах интенсивности, а не терапевтических дозах.

Основной исследовательский вопрос исследования апиксабана для лечения тромбоза вен голени (API-CALF) заключается в том, чтобы определить, не уступает ли апиксабан 5 мг апиксабану 5 мг после традиционного 7-дневного курса апиксабана 10 мг два раза в день, апиксабан 2,5 мг два раза в день (экспериментальная группа). BID (стандартная группа) в предотвращении рецидива ВТЭ и кровотечения у пациентов с иДВТ. Пациентов будут лечить апиксабаном в течение 3 месяцев. С этой точки зрения мы проведем международное многоцентровое открытое слепое исследование.