O estudo API-CALF: Apixabana para tratar a trombose venosa da panturrilha (API-CALF)

A trombose venosa profunda distal isolada (TVID) é uma TVP infra-poplítea, sem TVP proximal concomitante e sem embolia pulmonar (EP). Até recentemente, poucos grandes estudos enfocavam a iDDVT, e o significado clínico e o manejo terapêutico da iDDVT eram baseados principalmente na opinião de especialistas e na "gestalt", e não em dados científicos sólidos. iDDVT é a apresentação mais frequente da doença tromboembólica venosa (TEV). De fato, no grande estudo francês, multicêntrico e observacional OPTIMEV, onde todos os pacientes com suspeita de TVP foram submetidos à exploração sistemática de ultrassom (CUS) de compressão de toda a perna, iDDVT representou 56% de todas as TVPs. Uma alta proporção semelhante de TVP distal entre TVP (52,1%) foi relatada na meta-análise de Johnson.

O risco de extensão proximal da iDDVT para as veias proximais é substancial. Em uma extensa revisão da literatura publicada há 15 anos, os investigadores relataram que o risco de extensão proximal da iDDVT, tratada ou não tratada, variou de 0 a 44%, sublinhando a heterogeneidade dos dados disponíveis. Dados do estudo CALTHRO e do estudo CACTUS e extrapolação de dados de estudos de gerenciamento comparando a segurança de CUS proximal serial versus CUS de perna inteira para diagnóstico de TVP sugerem que a taxa de extensão de iDDVT não tratada para veias profundas proximais foi de ~ 10% e até 28% em populações de alto risco, como pacientes com câncer (3, 7-9). Esse risco médio de 10% de extensão proximal está muito acima do corte usual de 2% para uma taxa aceitável de falsos negativos para achados negativos em estratégias de diagnóstico de TVP. Portanto, do ponto de vista estrito da história natural, a significância clínica da iDDVT não está mais em questão. Em resumo, iDDVT é a apresentação clínica mais frequente de TEV e os pacientes com iDDVT correm risco significativo de extensão proximal e de resultados adversos tanto a curto quanto a longo prazo.

O manejo da iDDVT é um dos assuntos mais debatidos no campo da TEV. Assim, em todos os estudos que validaram o uso de DOAC, a localização distal da TVP foi um critério de exclusão.

Embora as diretrizes da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) não comentem sobre o tratamento específico da TVIDi, as diretrizes do Colégio Americano de Médicos Torácicos (ACCP) afirmam que apenas a TVP distal de "alto risco" deve ser sistematicamente tratada com anticoagulação. iDDVT de não alto risco pode se beneficiar da vigilância por USC repetido. No entanto, no estudo internacional CACTUS, os investigadores observaram que a principal razão para a recusa de participação e o não cumprimento do recrutamento foi que os pacientes e seus médicos assistentes recusaram que a iDDVT fosse deixada sem tratamento. Na prática clínica de rotina, dados de registros observacionais mostraram que a maioria das iDDVT são tratadas com dose completa de anticoagulantes: 97% das iDDVT no estudo francês OPTIMEV, 98% no registro italiano MASTER e 99% no registro internacional RIETE. Essas atitudes terapêuticas refletem as crenças dos médicos (e a preferência dos pacientes) de que a anticoagulação é importante no caso de iDDVT.

Para TVP proximal e EP, doses "terapêuticas" de anticoagulantes são prescritas, pois o uso de doses mais baixas foi associado a um risco de TEV inaceitavelmente alto. Em contraste, para trombose venosa superficial (TVS), doses "profiláticas" (fondaparinux 2,5 mg ou rivaroxabana 10 mg ao dia) demonstraram ser muito eficazes e associadas a um risco de sangramento muito baixo. Em relação à TVIDi, o risco de recorrência de TEV e a eficácia de diferentes regimes posológicos de anticoagulação são menos claros e a literatura sugere que pode depender das características dos pacientes. Com base na revisão da literatura, os principais fatores de risco para extensão/recorrência de TEV incluem câncer, envolvimento de trifurcação da panturrilha, TEV anterior, caráter não provocado de TVP ou presença de um fator de risco permanente e trombose venosa distal de múltiplas veias.

No estudo CACTUS, em 3 meses, a proporção de extensão para veias profundas proximais no braço de anticoagulação terapêutica foi menor do que no braço de placebo (3,3% vs. 6,2% em 3 meses; p=NS), mas o risco de o sangramento foi significativamente maior (4,1% vs. 0,0%)(3). Nomeadamente, no CACTUS, o benefício da anticoagulação terapêutica em termos de redução do risco de TEV foi compensado pelo excesso de risco de hemorragia.

Em resumo, iDDVT é a apresentação clínica mais frequente de TEV e está associada a uma significativa morbidade e riscos de complicações a longo prazo. Os dados dos ensaios clínicos destacaram que os pacientes com iDDVT podem exigir algum nível de tratamento AC. No entanto, a intensidade ideal do anticoagulante é incerta, e é plausível que a melhor relação benefício/risco para CA possa ser alcançada com doses de menor intensidade em vez de doses terapêuticas.

A principal questão de pesquisa do estudo Apixabana para tratar a trombose venosa da panturrilha (API-CALF) é determinar se, após um curso convencional de 7 dias de Apixabana 10 mg BID, Apixaban 2,5 mg BID (braço experimental) não é inferior a Apixabana 5 mg BID (braço padrão) na prevenção de recorrência de TEV e sangramento em pacientes com iDDVT. Os pacientes serão tratados com Apixabana por um total de 3 meses. Nessa perspectiva, conduziremos um estudo multicêntrico internacional aberto com avaliadores cegos