Die API-CALF-Studie: Apixaban zur Behandlung von Wadenvenenthrombose (API-CALF)

Die isolierte distale tiefe Venenthrombose (iDDVT) ist eine infrapopliteale TVT ohne begleitende proximale TVT und ohne Lungenembolie (LE). Bis vor kurzem haben sich nur wenige große Studien auf iDDVT konzentriert, und die klinische Bedeutung und das therapeutische Management von iDDVT basierten hauptsächlich auf Expertenmeinungen und „Gestalt“ und nicht auf starken wissenschaftlichen Daten. iDDVT ist die häufigste Präsentation einer venösen thromboembolischen Erkrankung (VTE). In der großen französischen, multizentrischen, beobachtenden OPTIMEV-Studie, in der alle Patienten mit Verdacht auf TVT einer systematischen Ultraschalluntersuchung mit Kompression des gesamten Beins (CUS) unterzogen wurden, machte iDDVT 56 % aller TVT aus. Ein ähnlich hoher Anteil an distaler TVT unter den TVT (52,1 %) wurde in Johnsons Meta-Analyse berichtet.

Das Risiko einer proximalen Ausdehnung von iDDVT auf die proximalen Venen ist erheblich. In einer umfassenden Überprüfung der vor 15 Jahren veröffentlichten Literatur berichteten die Forscher, dass das Risiko einer proximalen Ausdehnung von iDDVT, ob behandelt oder unbehandelt, zwischen 0 und 44 % lag, was die Heterogenität der verfügbaren Daten unterstreicht. Daten aus der CALTHRO-Studie und der CACTUS-Studie sowie die Extrapolation von Daten aus Managementstudien, die die Sicherheit einer seriellen proximalen CUS mit der Ganzbein-CUS für die DVT-Diagnose vergleichen, deuten darauf hin, dass die Ausbreitungsrate einer unbehandelten iDDVT auf proximale tiefe Venen ~ 10 % und bis zu betrug 28 % in Hochrisikopopulationen wie Krebspatienten (3, 7-9). Dieses durchschnittliche Risiko von 10 % für eine proximale Extension liegt weit über der üblichen 2 %-Grenze für eine akzeptable falsch-negative Rate für negative Befunde bei DVT-Diagnosestrategien. Aus streng naturkundlicher Sicht steht die klinische Bedeutung von iDDVT daher nicht mehr in Frage. Zusammenfassend ist iDDVT das häufigste klinische Erscheinungsbild von VTE, und Patienten mit iDDVT sind sowohl kurz- als auch langfristig einem erheblichen Risiko einer proximalen Ausdehnung und unerwünschter Folgen ausgesetzt.

Das Management von iDDVT ist eines der am meisten diskutierten Themen auf dem Gebiet der VTE. Daher war in allen Studien, die die Verwendung von DOAK validierten, die distale Lokalisation der TVT ein Ausschlusskriterium.

Während die Leitlinien der American Society of Hematology (ASH) keine iDDVT-spezifischen Behandlungen kommentieren, geben die Leitlinien des American College of Chest Doctors (ACCP) an, dass nur distale TVT mit „hohem Risiko“ systematisch mit Antikoagulation behandelt werden sollten. iDDVT ohne hohes Risiko könnte von einer Überwachung durch wiederholte CUS profitieren. In der internationalen CACTUS-Studie stellten die Forscher jedoch fest, dass ein Hauptgrund für die Ablehnung der Teilnahme und das Nichterfüllen der Rekrutierung darin bestand, dass Patienten und ihre behandelnden Ärzte es ablehnten, iDDVT unbehandelt zu lassen. In der klinischen Routinepraxis zeigten Daten aus Beobachtungsregistern, dass die Mehrheit der iDDVT mit der vollen Dosis von Antikoagulanzien behandelt wird: 97 % der iDDVT in der französischen OPTIMEV-Studie, 98 % im italienischen MASTER-Register und 99 % im internationalen RIETE-Register. Diese therapeutische Einstellung spiegelt die Überzeugung der Ärzte (und die Präferenz der Patienten) wider, dass eine Antikoagulation im Fall von iDDVT wichtig ist.

Bei proximaler TVT und LE werden „therapeutische“ Dosen von Antikoagulanzien verschrieben, da die Verwendung niedrigerer Dosen mit einem unannehmbar hohen VTE-Risiko verbunden war. Im Gegensatz dazu erwiesen sich bei oberflächlicher Venenthrombose (SVT) „prophylaktische“ Dosen (Fondaparinux 2,5 mg oder Rivaroxaban 10 mg täglich) als sehr wirksam und mit einem sehr geringen Blutungsrisiko verbunden. In Bezug auf iDDVT sind das Risiko eines VTE-Rezidivs und die Wirksamkeit verschiedener Antikoagulationsdosierungen weniger klar und die Literatur legt nahe, dass dies von den Eigenschaften des Patienten abhängen könnte . Basierend auf einer Literaturrecherche umfassen die Hauptrisikofaktoren für VTE-Verlängerung/Rezidiv Krebs, Trifurkationsbeteiligung der Wade, frühere VTE, unprovozierte TVT oder das Vorhandensein eines permanenten Risikofaktors und distale Venenthrombosen in mehreren Venen.

In der CACTUS-Studie war nach 3 Monaten der Anteil der Ausdehnung auf proximale tiefe Venen im Arm mit therapeutischer Antikoagulation geringer als im Placebo-Arm (3,3 % vs. 6,2 % nach 3 Monaten; p = NS), aber das Risiko war signifikant Blutungen waren signifikant höher (4,1 % vs. 0,0 %)(3). Bei CACTUS wurde nämlich der Vorteil einer therapeutischen Antikoagulation in Bezug auf die Verringerung des VTE-Risikos durch das erhöhte Blutungsrisiko aufgehoben.

Zusammenfassend ist iDDVT die häufigste klinische Präsentation von VTE und ist mit einer signifikanten Morbidität und Risiken von Langzeitkomplikationen verbunden. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass Patienten mit iDDVT möglicherweise ein gewisses Maß an AC-Behandlung benötigen. Die optimale Intensität des Antikoagulans ist jedoch ungewiss, und es ist plausibel, dass das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis für AC eher mit niedrigeren Intensitätsdosen als mit therapeutischen Dosen erreicht werden könnte.

Die Hauptforschungsfrage der Studie „Apixaban zur Behandlung von Wadenvenenthrombose“ (API-CALF) ist die Feststellung, ob Apixaban 2,5 mg zweimal täglich (experimenteller Arm) nach einer konventionellen Kur von 7 Tagen mit Apixaban 10 mg zweimal täglich Apixaban 5 mg nicht unterlegen ist BID (Standardarm) zur Vorbeugung von VTE-Rezidiven und Blutungen bei Patienten mit iDDVT. Die Patienten werden insgesamt 3 Monate mit Apixaban behandelt. Vor diesem Hintergrund werden wir eine internationale multizentrische Open-Label-Assessor-Blinded-Studie durchführen