De API-CALF-studie: Apixaban voor de behandeling van kuitadertrombose (API-CALF)

Geïsoleerde distale diepe veneuze trombose (iDDVT) is een infra-popliteale DVT, zonder gelijktijdige proximale DVT en zonder longembolie (PE). Tot voor kort waren er maar weinig grote onderzoeken gericht op iDDVT, en de klinische betekenis en de therapeutische behandeling van iDDVT waren grotendeels gebaseerd op de mening van experts en "gestalt" in plaats van op sterke wetenschappelijke gegevens. iDDVT is de meest voorkomende presentatie van veneuze trombo-embolische ziekte (VTE). In de grote Franse, multicentrische, observationele OPTIMEV-studie, waar alle patiënten met verdenking op DVT een systematische compressie-echografie (CUS) van het hele been ondergingen, vertegenwoordigde iDDVT inderdaad 56% van alle DVT's. Een vergelijkbaar hoog percentage distale DVT onder DVT (52,1%) werd gerapporteerd in de meta-analyse van Johnson.

Het risico van proximale uitbreiding van iDDVT naar de proximale aders is aanzienlijk. In een uitgebreid overzicht van de literatuur dat 15 jaar geleden werd gepubliceerd, rapporteerden de onderzoekers dat het risico van proximale extensie van iDDVT, al dan niet behandeld, varieerde van 0-44%, wat de heterogeniteit van de beschikbare gegevens onderstreept. Gegevens uit de CALTHRO-studie en de CACTUS-studie en extrapolatie van gegevens uit managementstudies waarin de veiligheid van seriële proximale CUS versus volledige been-CUS voor DVT-diagnose werd vergeleken, suggereert dat de mate van uitbreiding van onbehandelde iDDVT naar proximale diepe aderen ~ 10% en tot maximaal 28% bij populaties met een hoog risico, zoals patiënten met kanker (3, 7-9). Dit gemiddelde risico van 10% op proximale extensie ligt ver boven de gebruikelijke grenswaarde van 2% voor een acceptabel percentage vals-negatieven voor negatieve bevindingen in diagnostische strategieën voor DVT. Vandaar dat, vanuit een strikt natuurhistorisch standpunt, de klinische betekenis van iDDVT niet langer ter discussie staat. Samengevat, iDDVT is de meest voorkomende klinische presentatie van VTE en patiënten met iDDVT lopen een aanzienlijk risico op proximale extensie en op nadelige uitkomsten, zowel op korte als op lange termijn.

Beheer van iDDVT is een van de meest besproken kwesties op het gebied van VTE. Dus in alle onderzoeken die het gebruik van DOAC valideerden, was de distale locatie van DVT een uitsluitingscriterium.

Hoewel de richtlijnen van de American Society of Hematology (ASH) geen commentaar geven op iDDVT-specifieke behandeling, stellen de richtlijnen van het American College of Chest Doctors (ACCP) dat alleen 'hoog risico' distale DVT systematisch moet worden behandeld met antistolling. IDDVT zonder hoog risico zou baat kunnen hebben bij surveillance door herhaalde CUS. In de internationale CACTUS-studie merkten de onderzoekers echter op dat een primaire reden voor weigering van deelname en het niet volbrengen van rekrutering was dat patiënten en hun behandelende artsen weigerden dat iDDVT onbehandeld bleef. In de dagelijkse klinische praktijk toonden gegevens uit observationele registers aan dat de meeste iDDVT's worden behandeld met de volledige dosis anticoagulantia: 97% van iDDVT in de Franse OPTIMEV-studie, 98% in de Italiaanse MASTER-registratie en 99% in de internationale RIETE-registratie. Deze therapeutische attitudes weerspiegelen de overtuigingen van artsen (en de voorkeur van patiënten) dat antistolling belangrijk is in het geval van iDDVT.

Voor proximale DVT en PE worden "therapeutische" doses anticoagulantia voorgeschreven, aangezien het gebruik van lagere doses gepaard ging met een onaanvaardbaar hoog VTE-risico. Voor oppervlakkige veneuze trombose (SVT) daarentegen bleken "profylactische" doses (fondaparinux 2,5 mg of rivaroxaban 10 mg per dag) zeer effectief te zijn en geassocieerd met een zeer laag bloedingsrisico. Met betrekking tot iDDVT zijn het risico op herhaling van VTE en de effectiviteit van verschillende doseringsregimes van anticoagulantia minder duidelijk en de literatuur suggereert dat dit zou kunnen afhangen van de kenmerken van de patiënt . Op basis van literatuuronderzoek zijn de belangrijkste risicofactoren voor verlenging/recidief van VTE kanker, betrokkenheid van kuittrifurcaties, eerdere VTE, niet-uitgelokte aard van DVT of aanwezigheid van een permanente risicofactor, en distale veneuze trombose in meerdere aderen.

In de CACTUS-studie was na 3 maanden het aandeel van extensie naar proximale diepe aderen in de therapeutische antistollingsarm lager dan in de placebo-arm (3,3% vs. 6,2% na 3 maanden; p=NS), maar het risico op significant bloedingen waren significant hoger (4,1% vs. 0,0%)(3). In CACTUS werd namelijk het voordeel van therapeutische antistolling in termen van VTE-risicovermindering tenietgedaan door het verhoogde risico op bloedingen.

Samengevat, iDDVT is de meest voorkomende klinische presentatie van VTE en wordt geassocieerd met een significante morbiditeit en risico's op complicaties op de lange termijn. Gegevens uit klinische onderzoeken wezen erop dat patiënten met iDDVT mogelijk een bepaalde mate van AC-behandeling nodig hebben. De optimale antistollingsintensiteit is echter onzeker en het is aannemelijk dat de beste baten/risicoverhouding voor AC kan worden bereikt met doses met een lagere intensiteit in plaats van met therapeutische doses.

De belangrijkste onderzoeksvraag van de Apixaban to treat calf vein thrombosis (API-CALF) studie is om te bepalen of, na een conventionele kuur van 7 dagen Apixaban 10 mg BID, Apixaban 2,5 mg BID (experimentele arm) niet inferieur is aan Apixaban 5 mg BID (standaardarm) bij het voorkomen van VTE-recidief en bloeding bij patiënten met iDDVT. Patiënten zullen in totaal 3 maanden met Apixaban worden behandeld. In dat perspectief zullen we een internationale multicenter open-label beoordelaar-geblindeerde studie uitvoeren