Badanie API-CALF: Apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył łydek (API-CALF)

Izolowana dystalna zakrzepica żył głębokich (iDDVT) jest podkolanową DVT, bez współistniejącej proksymalnej DVT i bez zatorowości płucnej (PE). Do niedawna niewiele dużych badań koncentrowało się na iDDVT, a znaczenie kliniczne i leczenie iDDVT opierało się głównie na opiniach ekspertów i „gestalcie”, a nie na mocnych danych naukowych. iDDVT jest najczęstszym objawem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Rzeczywiście, w dużym francuskim, wieloośrodkowym, obserwacyjnym badaniu OPTIMEV, w którym wszyscy pacjenci z podejrzeniem DVT byli poddawani systematycznej eksploracji ultrasonograficznej kompresji całej nogi (CUS), iDDVT stanowiło 56% wszystkich DVT. W metaanalizie Johnsona odnotowano podobny wysoki odsetek dystalnej DVT wśród DVT (52,1%).

Ryzyko proksymalnego rozszerzenia iDDVT na proksymalne żyły jest znaczne. W obszernym przeglądzie piśmiennictwa opublikowanym 15 lat temu badacze stwierdzili, że ryzyko proksymalnego rozszerzenia iDDVT, niezależnie od tego, czy było leczone, czy nieleczone, wahało się od 0 do 44%, co podkreśla heterogeniczność dostępnych danych. Dane z badania CALTHRO i badania CACTUS oraz ekstrapolacja danych z badań dotyczących postępowania porównujących bezpieczeństwo seryjnej proksymalnej CUS z CUS całej nogi w diagnostyce DVT sugerują, że częstość rozprzestrzeniania się nieleczonego iDDVT do proksymalnych żył głębokich wynosiła ~ 10% i do 28% w populacjach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z rakiem (3, 7-9). To 10% średnie ryzyko proksymalnego wyprostu jest znacznie powyżej zwykłego 2% poziomu odcięcia dla akceptowalnego odsetka wyników fałszywie ujemnych dla negatywnych wyników w strategiach diagnostycznych DVT. Dlatego też, ze ścisłego punktu widzenia historii naturalnej, znaczenie kliniczne iDDVT nie jest już kwestionowane. Podsumowując, iDDVT jest najczęstszym objawem klinicznym ŻChZZ, a pacjenci z iDDVT są narażeni na znaczne ryzyko proksymalnego powiększenia i wystąpienia działań niepożądanych zarówno w perspektywie krótko-, jak i długoterminowej.

Zarządzanie iDDVT jest jednym z najczęściej dyskutowanych zagadnień w dziedzinie ŻChZZ. Tak więc we wszystkich badaniach, w których walidowano zastosowanie DOAC, dystalna lokalizacja DVT była kryterium wykluczającym.

Podczas gdy wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) nie komentują specyficznego leczenia iDDVT, wytyczne Amerykańskiego Kolegium Lekarzy Klatki Piersiowej (ACCP) stwierdzają, że tylko dystalna ZŻG „wysokiego ryzyka” powinna być systematycznie leczona antykoagulantami. Niewysokie ryzyko iDDVT mogłoby odnieść korzyści z nadzoru poprzez powtarzane CUS. Jednak w międzynarodowym badaniu CACTUS badacze zauważyli, że głównym powodem odmowy udziału i niepowodzenia rekrutacji była odmowa pacjentów i ich lekarzy prowadzących na pozostawienie iDDVT bez leczenia. W rutynowej praktyce klinicznej dane z rejestrów obserwacyjnych wykazały, że większość iDDVT jest leczona pełną dawką leków przeciwzakrzepowych: 97% iDDVT we francuskim badaniu OPTIMEV, 98% we włoskim rejestrze MASTER i 99% w międzynarodowym rejestrze RIETE. Te postawy terapeutyczne odzwierciedlają przekonania lekarzy (i preferencje pacjentów), że leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne w przypadku iDDVT.

W proksymalnej ZŻG i ZP przepisuje się „terapeutyczne” dawki antykoagulantów, ponieważ stosowanie mniejszych dawek wiązało się z niedopuszczalnie wysokim ryzykiem ŻChZZ. Natomiast w przypadku zakrzepicy żył powierzchownych (SVT) wykazano, że dawki „profilaktyczne” (2,5 mg fondaparynuksu lub 10 mg rywaroksabanu na dobę) są bardzo skuteczne i wiążą się z bardzo niskim ryzykiem krwawienia. Jeśli chodzi o iDDVT, ryzyko nawrotu ŻChZZ i skuteczność różnych schematów dawkowania antykoagulacji są mniej jednoznaczne, a piśmiennictwo sugeruje, że może to zależeć od charakterystyki pacjentów. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa głównymi czynnikami ryzyka rozszerzenia/nawrotu ŻChZZ są nowotwór, zajęcie trifurkacji łydki, przebyta ŻChZZ, niesprowokowany charakter ZŻG lub obecność stałego czynnika ryzyka oraz zakrzepica żył dystalnych mnogich żył.

W badaniu CACTUS po 3 miesiącach odsetek poszerzenia proksymalnych żył głębokich w grupie leczonej antykoagulacją był niższy niż w grupie placebo (3,3% vs. 6,2% po 3 miesiącach; p=NS), ale ryzyko znacznego krwawienia były znamiennie częstsze (4,1% vs. 0,0%)(3). Mianowicie w badaniu CACTUS korzyść z terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego w zakresie zmniejszenia ryzyka ŻChZZ była równoważona przez zwiększone ryzyko krwawienia.

Podsumowując, iDDVT jest najczęstszym objawem klinicznym ŻChZZ i wiąże się ze znaczną chorobowością oraz ryzykiem powikłań odległych. Dane z badań klinicznych wykazały, że pacjenci z iDDVT mogą wymagać pewnego poziomu leczenia AC. Jednak optymalna intensywność antykoagulantu jest niepewna i prawdopodobne jest, że najlepszy stosunek korzyści do ryzyka dla AC można osiągnąć przy dawkach o mniejszej intensywności, a nie dawkach terapeutycznych.

Głównym pytaniem badawczym badania Apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył cielęcych (API-CALF) jest ustalenie, czy po konwencjonalnej 7-dniowej kuracji apiksabanem 10 mg BID, apiksaban 2,5 mg BID (grupa eksperymentalna) nie jest gorszy od apiksabanu 5 mg BID (ramię standardowe) w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ i krwawieniom u pacjentów z iDDVT. Pacjenci będą leczeni apiksabanem łącznie przez 3 miesiące. W tej perspektywie przeprowadzimy międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie z zaślepieniem przez oceniających