L'étude API-CALF : Apixaban pour traiter la thrombose veineuse du mollet (API-CALF)

La thrombose veineuse profonde distale isolée (iDDVT) est une TVP sous-poplitée, sans TVP proximale concomitante et sans embolie pulmonaire (EP). Jusqu'à récemment, peu d'études importantes se sont concentrées sur l'iDDVT, et la signification clinique et la gestion thérapeutique de l'iDDVT reposaient principalement sur l'opinion d'experts et la "gestalt" plutôt que sur des données scientifiques solides. iDDVT est la présentation la plus fréquente de la maladie thromboembolique veineuse (TEV). En effet, dans la grande étude française, multicentrique, observationnelle, OPTIMEV, où tous les patients suspects de TVP ont subi une exploration systématique par ultrasons de compression de la jambe entière (CUS), l'iDDVT représentait 56 % de toutes les TVP. Une proportion élevée similaire de TVP distale parmi les TVP (52,1 %) a été rapportée dans la méta-analyse de Johnson.

Le risque d'extension proximale de l'iDDVT aux veines proximales est important. Dans une revue approfondie de la littérature publiée il y a 15 ans, les chercheurs ont rapporté que le risque d'extension proximale de l'iDDVT, qu'il soit traité ou non, variait de 0 à 44 %, soulignant l'hétérogénéité des données disponibles. Les données de l'étude CALTHRO et de l'essai CACTUS et l'extrapolation des données des études de gestion comparant l'innocuité du CUS proximal en série par rapport au CUS de la jambe entière pour le diagnostic de TVP suggèrent que le taux d'extension de l'iDDVT non traité aux veines profondes proximales était d'environ 10 % et jusqu'à 28 % dans les populations à haut risque, comme les patients atteints de cancer (3, 7-9). Ce risque moyen de 10 % d'extension proximale est bien supérieur au seuil habituel de 2 % pour un taux de faux négatifs acceptable pour les résultats négatifs dans les stratégies de diagnostic de TVP. Par conséquent, du point de vue de l'histoire naturelle stricte, la signification clinique de l'iDDVT n'est plus en cause. En résumé, l'iDDVT est la présentation clinique la plus fréquente de la TEV et les patients atteints d'iDDVT courent un risque important d'extension proximale et d'effets indésirables à la fois à court et à long terme.

La gestion de l'iDDVT est l'une des questions les plus débattues dans le domaine de la TEV. Ainsi, dans tous les essais qui ont validé l'utilisation des AOD, la localisation distale de la TVP était un critère d'exclusion.

Alors que les directives de la société américaine d'hématologie (ASH) ne commentent pas le traitement spécifique à l'iDDVT, les directives de l'American College of Chest Doctors (ACCP) stipulent que seules les TVP distales à « haut risque » doivent être systématiquement traitées par anticoagulation. L'iDDVT à risque non élevé pourrait bénéficier d'une surveillance par CUS répétée. Cependant, dans l'étude internationale CACTUS, les chercheurs ont observé qu'une des principales raisons du refus de participation et de l'échec du recrutement était que les patients et leurs médecins traitants refusaient que l'iDDVT ne soit pas traitée. En pratique clinique de routine, les données des registres observationnels ont montré que la majorité des iDDVT sont traitées avec une dose complète d'anticoagulants : 97 % des iDDVT dans l'étude française OPTIMEV, 98 % dans le registre italien MASTER et 99 % dans le registre international RIETE. Ces attitudes thérapeutiques reflètent les croyances des médecins (et la préférence des patients) selon lesquelles l'anticoagulation est importante en cas d'iDDVT.

Pour la TVP et l'EP proximales, des doses « thérapeutiques » d'anticoagulants sont prescrites car l'utilisation de doses plus faibles était associée à un risque inacceptable de TEV. En revanche, pour les thromboses veineuses superficielles (TSV), les doses « prophylactiques » (fondaparinux 2,5 mg ou rivaroxaban 10 mg par jour) se sont montrées très efficaces et associées à un très faible risque hémorragique. En ce qui concerne l'iDDVT, le risque de récidive de TEV et l'efficacité de différents schémas posologiques d'anticoagulation sont moins clairs et la littérature suggère que cela pourrait dépendre des caractéristiques des patients. Sur la base d'une revue de la littérature, les principaux facteurs de risque d'extension/récidive de la TEV comprennent le cancer, l'implication de la trifurcation du mollet, les antécédents de TEV, le caractère non provoqué de la TVP ou la présence d'un facteur de risque permanent et les thromboses veineuses distales multiples.

Dans l'étude CACTUS, à 3 mois, la proportion d'extension aux veines profondes proximales dans le bras thérapeutique anticoagulant était plus faible que dans le bras placebo (3,3 % vs 6,2 % à 3 mois ; p = NS), mais le risque de les saignements étaient significativement plus élevés (4,1 % contre 0,0 %)(3). A savoir, dans CACTUS, le bénéfice de l'anticoagulation thérapeutique en termes de réduction du risque de TEV était compensé par l'excès de risque hémorragique.

En résumé, l'iDDVT est la présentation clinique la plus fréquente de la TEV et est associée à une morbidité importante et à des risques de complications à long terme. Les données des essais cliniques ont mis en évidence que les patients atteints d'iDDVT pourraient nécessiter un certain niveau de traitement AC. Cependant, l'intensité optimale de l'anticoagulant est incertaine et il est plausible que le meilleur rapport bénéfice/risque pour l'AC puisse être atteint avec des doses d'intensité plus faible plutôt qu'avec des doses thérapeutiques.

La principale question de recherche de l'étude API-CALF (Apixaban to treat calf vein thrombosis) est de déterminer si, après une cure conventionnelle de 7 jours d'Apixaban 10 mg BID, Apixaban 2,5 mg BID (bras expérimental) est non inférieur à Apixaban 5 mg BID (bras standard) dans la prévention des récidives de TEV et des hémorragies chez les patients atteints d'iDDVT. Les patients seront traités par Apixaban pendant 3 mois au total. Dans cette perspective, nous allons mener une étude internationale multicentrique ouverte en aveugle par l'évaluateur