API-CALF-studien: Apixaban for å behandle kalvevenetrombose (API-CALF)

Isolert distal dyp venetrombose (iDDVT) er en infra-popliteal DVT, uten samtidig proksimal DVT og uten lungeemboli (PE). Inntil nylig har få store studier fokusert på iDDVT, og den kliniske betydningen og terapeutiske behandlingen av iDDVT var for det meste basert på ekspertuttalelser og "gestalt" snarere enn på sterke vitenskapelige data. iDDVT er den hyppigste presentasjonen av venøs tromboembolisk sykdom (VTE). Faktisk, i den store franske, multisenter, observasjons-, OPTIMEV-studien, der alle pasienter med mistenkt DVT gjennomgikk systematisk helbenskompresjonsultralyd (CUS), representerte iDDVT 56 % av alle DVT. En tilsvarende høy andel av distal DVT blant DVT (52,1 %) ble rapportert i Johnsons metaanalyse.

Risikoen for proksimal utvidelse av iDDVT til de proksimale venene er betydelig. I en omfattende gjennomgang av litteraturen publisert for 15 år siden, rapporterte etterforskerne at risikoen for proksimal forlengelse av iDDVT, enten behandlet eller ubehandlet, varierte fra 0-44 %, noe som understreker heterogeniteten til de tilgjengelige dataene. Data fra CALTHRO-studien og CACTUS-studien og ekstrapolering av data fra ledelsesstudier som sammenligner sikkerheten til seriell proksimal CUS vs. hele ben-CUS for DVT-diagnose tyder på at forlengelsen av ubehandlet iDDVT til proksimale dype vener var ~ 10 % og opp til 28 % i høyrisikopopulasjoner, som pasienter med kreft (3, 7-9). Denne gjennomsnittlige risikoen på 10 % for proksimal forlengelse er langt over den vanlige grensen på 2 % for en akseptabel falsk-negativ rate for negative funn i DVT-diagnostiske strategier. Derfor, fra et strengt naturhistorisk synspunkt, er den kliniske betydningen av iDDVT ikke lenger i tvil. Oppsummert er iDDVT den hyppigste kliniske presentasjonen av VTE, og pasienter med iDDVT har betydelig risiko for proksimal forlengelse og for uønskede utfall både på kort og lang sikt.

Håndtering av iDDVT er et av de mest omdiskuterte temaene innen VTE. I alle forsøk som validerte bruken av DOAC, var distal plassering av DVT et eksklusjonskriterium.

Mens retningslinjene fra American Society of Hematology (ASH) ikke kommenterer iDDVT-spesifikk behandling, sier den amerikanske college of chest physicians (ACCP) retningslinjer at bare "høyrisiko" distal DVT bør behandles systematisk med antikoagulasjon. Ikke-høyrisiko iDDVT kan ha nytte av overvåking ved gjentatt CUS. I den internasjonale CACTUS-studien observerte imidlertid etterforskerne at en primær årsak til avslag på deltakelse og manglende oppfyllelse av rekruttering var at pasienter og deres behandlende leger nektet at iDDVT skulle stå ubehandlet. I rutinemessig klinisk praksis viste data fra observasjonsregistre at majoriteten av iDDVT behandles med full dose antikoagulantia: 97 % av iDDVT i den franske OPTIMEV-studien, 98 % i det italienske MASTER-registeret og 99 % i det internasjonale RIETE-registeret. Disse terapeutiske holdningene reflekterer legers tro (og pasientenes preferanser) om at antikoagulasjon er viktig ved iDDVT.

For proksimal DVT og PE foreskrives "terapeutiske" doser av antikoagulantia da bruk av lavere doser var assosiert med en uakseptabelt høy VTE-risiko. For overfladisk venetrombose (SVT) ble derimot "profylaktiske" doser (fondaparinux 2,5 mg eller rivaroxaban 10 mg daglig) vist å være svært effektive og assosiert med svært lav blødningsrisiko. Når det gjelder iDDVT, er risikoen for tilbakefall av VTE og effektiviteten av forskjellige doseregimer av antikoagulasjon mindre klare, og litteratur antyder at det kan avhenge av pasientenes egenskaper. Basert på litteraturgjennomgang inkluderer de viktigste risikofaktorene for VTE-forlengelse/-residiv kreft, involvering av kalvetrifurkasjon, tidligere VTE, uprovosert karakter av DVT eller tilstedeværelse av en permanent risikofaktor, og distale venetromboser i flere vener.

I CACTUS-studien, etter 3 måneder, var andelen ekstensjon til proksimale dype vener i den terapeutiske antikoagulasjonsarmen lavere enn i placeboarmen (3,3 % vs. 6,2 % ved 3 måneder; p=NS), men risikoen for signifikant blødningen var signifikant høyere (4,1 % vs. 0,0 %)(3). Nemlig, i CACTUS ble fordelen med terapeutisk antikoagulasjon når det gjelder reduksjon av VTE-risiko, oppveid av økt risiko for blødning.

Oppsummert er iDDVT den hyppigste kliniske presentasjonen av VTE og er assosiert med en betydelig sykelighet og risiko for langsiktige komplikasjoner. Data fra kliniske studier fremhevet at pasienter med iDDVT kan trenge et visst nivå av AC-behandling. Den optimale antikoagulasjonsintensiteten er imidlertid usikker, og det er sannsynlig at det beste nytte/risikoforholdet for AC kan oppnås med lavere intensitetsdoser i stedet for terapeutiske doser.

Det viktigste forskningsspørsmålet til Apixaban for å behandle kalvevenetrombose (API-CALF) studien er å avgjøre om, etter en konvensjonell kur på 7 dager med Apixaban 10 mg 2D, er Apixaban 2,5 mg 2D (eksperimentell arm) ikke dårligere enn Apixaban 5 mg BID (standardarm) for å forhindre tilbakefall av VTE og blødning hos pasienter med iDDVT. Pasienter vil bli behandlet med Apixaban i totalt 3 måneder. I det perspektivet vil vi gjennomføre en internasjonal multisenter åpen bedømmer-blindet studie