Lo studio API-CALF: Apixaban per trattare la trombosi venosa del polpaccio (API-CALF)

La trombosi venosa profonda distale isolata (iDDVT) è una TVP infra-poplitea, senza TVP prossimale concomitante e senza embolia polmonare (EP). Fino a poco tempo fa, pochi grandi studi si sono concentrati sull'iDDVT e il significato clinico e la gestione terapeutica dell'iDDVT si basavano principalmente sull'opinione degli esperti e sulla "gestalt" piuttosto che su solidi dati scientifici. iDDVT è la presentazione più frequente della malattia tromboembolica venosa (TEV). Infatti, nell'ampio studio OPTIMEV francese, multicentrico, osservazionale, in cui tutti i pazienti con sospetta TVP sono stati sottoposti a esplorazione sistematica con ecografia a compressione dell'intera gamba (CUS), l'iDDVT ha rappresentato il 56% di tutte le TVP. Una proporzione elevata simile di TVP distale tra TVP (52,1%) è stata riportata nella meta-analisi di Johnson.

Il rischio di estensione prossimale di iDDVT alle vene prossimali è sostanziale. In un'ampia revisione della letteratura pubblicata 15 anni fa, i ricercatori hanno riferito che il rischio di estensione prossimale di iDDVT, trattata o non trattata, variava dallo 0 al 44%, sottolineando l'eterogeneità dei dati disponibili. I dati dello studio CALTHRO e dello studio CACTUS e l'estrapolazione dei dati dagli studi di gestione che confrontano la sicurezza della CUS seriale prossimale rispetto alla CUS dell'arto intero per la diagnosi di TVP suggeriscono che il tasso di estensione della iDDVT non trattata alle vene profonde prossimali era ~ 10% e fino a 28% nelle popolazioni ad alto rischio, come i pazienti con cancro (3, 7-9). Questo rischio medio del 10% di estensione prossimale è molto al di sopra del solito limite del 2% per un tasso accettabile di falsi negativi per i risultati negativi nelle strategie diagnostiche di TVP. Quindi, dal punto di vista strettamente della storia naturale, il significato clinico dell'iDDVT non è più in discussione. In sintesi, l'iDDVT è la presentazione clinica più frequente di TEV e i pazienti con iDDVT sono a rischio significativo di estensione prossimale e di esiti avversi sia a breve che a lungo termine.

La gestione dell'iDDVT è una delle questioni più dibattute nel campo della TEV. Pertanto, in tutti gli studi che hanno convalidato l'uso di DOAC, la localizzazione distale della TVP era un criterio di esclusione.

Mentre le linee guida dell'American Society of Hematology (ASH) non commentano il trattamento specifico dell'iDDVT, le linee guida dell'American College of Chest Physicians (ACCP) affermano che solo la TVP distale "ad alto rischio" dovrebbe essere sistematicamente trattata con anticoagulanti. L'iDDVT a rischio non elevato potrebbe trarre beneficio dalla sorveglianza mediante ripetute CUS. Tuttavia, nello studio internazionale CACTUS, i ricercatori hanno osservato che una ragione principale per il rifiuto della partecipazione e il mancato adempimento del reclutamento era che i pazienti ei loro medici curanti rifiutavano che l'iDDVT non venisse trattato. Nella pratica clinica di routine, i dati dei registri osservazionali hanno mostrato che la maggior parte delle iDDVT è trattata con la dose piena di anticoagulanti: il 97% di iDDVT nello studio francese OPTIMEV, il 98% nel registro italiano MASTER e il 99% nel registro internazionale RIETE. Questi atteggiamenti terapeutici riflettono le convinzioni dei medici (e le preferenze dei pazienti) che l'anticoagulazione è importante in caso di iDDVT.

Per la TVP prossimale e l'EP, vengono prescritte dosi "terapeutiche" di anticoagulanti poiché l'uso di dosi più basse è stato associato a un rischio di TEV inaccettabilmente elevato. Al contrario, per la trombosi venosa superficiale (TSV), le dosi "profilattiche" (fondaparinux 2,5 mg o rivaroxaban 10 mg al giorno) si sono dimostrate molto efficaci e associate a un rischio di sanguinamento molto basso. Per quanto riguarda l'iDDVT, il rischio di recidiva di TEV e l'efficacia del diverso regime posologico di anticoagulanti sono meno chiari e la letteratura suggerisce che potrebbe dipendere dalle caratteristiche dei pazienti. Sulla base della revisione della letteratura, i principali fattori di rischio per l'estensione/recidiva di TEV includono cancro, coinvolgimento della triforcazione del polpaccio, TEV precedente, carattere non provocato di TVP o presenza di un fattore di rischio permanente e trombosi venosa distale multipla.

Nello studio CACTUS, a 3 mesi, la proporzione di estensione delle vene profonde prossimali nel braccio dell'anticoagulazione terapeutica era inferiore rispetto al braccio del placebo (3,3% vs. 6,2% a 3 mesi; p=NS), ma il rischio di il sanguinamento era significativamente più alto (4,1% vs. 0,0%)(3). In particolare, nello studio CACTUS, il beneficio dell'anticoagulazione terapeutica in termini di riduzione del rischio di TEV è stato controbilanciato dall'eccesso di rischio di sanguinamento.

In sintesi, l'iDDVT è la presentazione clinica più frequente di TEV ed è associata a una significativa morbilità e rischi di complicanze a lungo termine. I dati degli studi clinici hanno evidenziato che i pazienti con iDDVT potrebbero richiedere un certo livello di trattamento AC. Tuttavia, l'intensità ottimale dell'anticoagulante è incerta ed è plausibile che il miglior rapporto beneficio/rischio per AC possa essere raggiunto con dosi di intensità inferiore piuttosto che con dosi terapeutiche.

La principale domanda di ricerca dello studio Apixaban per il trattamento della trombosi venosa del polpaccio (API-CALF) è determinare se, dopo un ciclo convenzionale di 7 giorni di Apixaban 10 mg BID, Apixaban 2,5 mg BID (braccio sperimentale) non è inferiore a Apixaban 5 mg BID (braccio standard) nella prevenzione delle recidive di TEV e del sanguinamento nei pazienti con iDDVT. I pazienti saranno trattati con Apixaban per un totale di 3 mesi. In tale prospettiva, condurremo uno studio multicentrico internazionale in aperto con valutatore in cieco