API-CALF-undersøgelsen: Apixaban til behandling af kalvevenetrombose (API-CALF)

Isoleret distal dyb venetrombose (iDDVT) er en infra-popliteal DVT, uden samtidig proksimal DVT og uden lungeemboli (PE). Indtil for nylig har få store undersøgelser fokuseret på iDDVT, og den kliniske betydning og terapeutiske behandling af iDDVT var for det meste baseret på ekspertudtalelser og "gestalt" snarere end på stærke videnskabelige data. iDDVT er den hyppigste præsentation af venøs tromboembolisk sygdom (VTE). I det store franske, multicenter, observationelle OPTIMEV-studie, hvor alle patienter med mistanke om DVT gennemgik systematisk helbens kompressionsultralyd (CUS) udforskning, repræsenterede iDDVT 56 % af alle DVT'er. En tilsvarende høj andel af distal DVT blandt DVT (52,1%) blev rapporteret i Johnsons metaanalyse.

Risikoen for proksimal forlængelse af iDDVT til de proksimale vener er betydelig. I en omfattende gennemgang af den litteratur, der blev offentliggjort for 15 år siden, rapporterede efterforskerne, at risikoen for proksimal forlængelse af iDDVT, uanset om den blev behandlet eller efterladt ubehandlet, varierede fra 0-44 %, hvilket understreger heterogeniteten af ​​de tilgængelige data. Data fra CALTHRO-studiet og CACTUS-studiet og ekstrapolering af data fra ledelsesundersøgelser, der sammenligner sikkerheden af ​​seriel proksimal CUS vs. hele ben-CUS til DVT-diagnose tyder på, at frekvensen af ​​forlængelse af ubehandlet iDDVT til proksimale dybe vener var ~ 10 % og op til 28 % i højrisikopopulationer, såsom patienter med cancer (3, 7-9). Denne 10 % gennemsnitlige risiko for proksimal forlængelse er langt over den sædvanlige 2 % cut-off for en acceptabel falsk-negativ rate for negative fund i DVT diagnostiske strategier. Fra et strengt naturhistorisk synspunkt er den kliniske betydning af iDDVT derfor ikke længere i tvivl. Sammenfattende er iDDVT den hyppigste kliniske præsentation af VTE, og patienter med iDDVT har betydelig risiko for proksimal forlængelse og for uønskede udfald både på kort og på lang sigt.

Håndtering af iDDVT er et af de mest omdiskuterede emner inden for VTE. I alle forsøg, der validerede brugen af ​​DOAC, var distal placering af DVT således et udelukkelseskriterium.

Mens retningslinjerne fra American Society of Hematology (ASH) ikke kommenterer iDDVT-specifik behandling, siger det amerikanske college of chest physicians (ACCP) retningslinjer, at kun 'højrisiko' distal DVT bør behandles systematisk med antikoagulering. Ikke-højrisiko iDDVT kunne drage fordel af overvågning ved gentagne CUS. I det internationale CACTUS-studie observerede efterforskerne imidlertid, at en primær årsag til afslag på deltagelse og manglende opfyldelse af rekruttering var, at patienter og deres behandlende læger nægtede, at iDDVT skulle efterlades ubehandlet. I rutinemæssig klinisk praksis viste data fra observationsregistre, at størstedelen af ​​iDDVT behandles med fuld dosis antikoagulantia: 97 % af iDDVT i det franske OPTIMEV-studie, 98 % i det italienske MASTER-register og 99 % i det internationale RIETE-register. Disse terapeutiske holdninger afspejler lægers overbevisning (og patienters præference), at antikoagulering er vigtig i tilfælde af iDDVT.

For proksimal DVT og PE ordineres "terapeutiske" doser af antikoagulantia, da brug af lavere doser var forbundet med en uacceptabel høj VTE-risiko. I modsætning hertil har "profylaktiske" doser (fondaparinux 2,5 mg eller rivaroxaban 10 mg dagligt) vist sig at være meget effektive og forbundet med en meget lav blødningsrisiko for overfladisk venetrombose (SVT). Med hensyn til iDDVT er risikoen for tilbagefald af VTE og effektiviteten af ​​forskellige dosisregimer af antikoagulering mindre klar, og litteraturen tyder på, at det kan afhænge af patienternes karakteristika. Baseret på litteraturgennemgang omfatter de vigtigste risikofaktorer for VTE-forlængelse/-recidiv cancer, involvering af kalvetrifurkation, tidligere VTE, uprovokeret karakter af DVT eller tilstedeværelse af en permanent risikofaktor og flere venetromboser i distale vener.

I CACTUS-studiet var andelen af ​​forlængelse til proksimale dybe vener i den terapeutiske antikoaguleringsarm efter 3 måneder lavere end i placebo-armen (3,3 % vs. 6,2 % efter 3 måneder; p=NS), men risikoen for signifikant blødningen var signifikant højere (4,1 % vs. 0,0 %)(3). I CACTUS blev fordelen ved terapeutisk antikoagulering i form af VTE-risikoreduktion nemlig opvejet af den overskydende risiko for blødning.

Sammenfattende er iDDVT den hyppigste kliniske præsentation af VTE og er forbundet med en betydelig morbiditet og risiko for langsigtede komplikationer. Data fra kliniske forsøg fremhævede, at patienter med iDDVT kan kræve et vist niveau af AC-behandling. Den optimale antikoagulerende intensitet er dog usikker, og det er sandsynligt, at det bedste fordel/risiko-forhold for AC kan opnås med lavere intensitetsdoser frem for terapeutiske doser.

Det vigtigste forskningsspørgsmål i Apixaban til behandling af kalvevenetrombose (API-CALF) undersøgelsen er at afgøre, om Apixaban 2,5 mg BID (eksperimentel arm) efter et konventionelt forløb på 7 dage med Apixaban 10 mg BID (eksperimentel arm) ikke er ringere end Apixaban 5 mg BID (standardarm) til at forhindre tilbagefald af VTE og blødning hos patienter med iDDVT. Patienterne vil blive behandlet med Apixaban i i alt 3 måneder. I det perspektiv vil vi gennemføre en international multicenter open-label assessor-blindet undersøgelse