API-CALF-tutkimus: Apiksabaani vasikan laskimotromboosin hoitoon (API-CALF)

Eristetty distaalinen syvä laskimotromboosi (iDDVT) on infra-popliteaalinen syvä laskimotukos, ilman samanaikaista proksimaalista syvälaskimotromboosia ja ilman keuhkoemboliaa (PE). Viime aikoihin asti vain harvat suuret tutkimukset ovat keskittyneet iDDVT:hen, ja iDDVT:n kliininen merkitys ja terapeuttinen hallinta perustuivat enimmäkseen asiantuntijalausuntoihin ja "gestalttiin" vahvojen tieteellisten tietojen sijaan. iDDVT on laskimotromboembolisen sairauden (VTE) yleisin ilmenemismuoto. Todellakin, suuressa ranskalaisessa monikeskustutkimuksessa, havainnollisessa OPTIMEV-tutkimuksessa, jossa kaikille potilaille, joilla epäillään syvää laskimotautia, tehtiin järjestelmällinen koko jalan kompressioultraääni (CUS) -tutkimus, iDDVT edusti 56 % kaikista syvän laskimotautien määrästä. Johnsonin meta-analyysissä raportoitiin samanlainen suuri distaalisen DVT:n osuus syvän laskimotukoksen joukossa (52,1 %).

Riski iDDVT:n proksimaalisesta laajenemisesta proksimaalisiin laskimoihin on huomattava. 15 vuotta sitten julkaistussa laajassa kirjallisuuskatsauksessa tutkijat ilmoittivat, että iDDVT:n proksimaalisen pidentymisen riski, olipa sitten hoidettu tai jätetty hoitamatta, vaihteli välillä 0-44 %, mikä korostaa saatavilla olevien tietojen heterogeenisuutta. Tiedot CALTHRO-tutkimuksesta ja CACTUS-tutkimuksesta sekä hallintatutkimuksista saatujen tietojen ekstrapolointi, joissa verrattiin sarjan proksimaalisen CUS:n ja koko jalan CUS:n turvallisuutta DVT-diagnoosissa, viittaavat siihen, että hoitamattoman iDDVT:n laajenemisnopeus proksimaalisiin syviin laskimoihin oli ~ 10 % ja jopa 28 % korkean riskin väestöryhmissä, kuten syöpäpotilailla (3, 7-9). Tämä 10 %:n keskimääräinen proksimaalisen venymän riski on paljon suurempi kuin tavallinen 2 %:n raja, joka on hyväksyttävän väärän negatiivisen osuuden negatiivisille löydöksille syvän laskimotukoksen diagnostisissa strategioissa. Näin ollen tiukan luonnonhistorian näkökulmasta iDDVT:n kliininen merkitys ei ole enää kyseenalainen. Yhteenvetona voidaan todeta, että iDDVT on VTE:n yleisin kliininen esitys, ja iDDVT:tä sairastavilla potilailla on merkittävä riski proksimaalisesta laajenemisesta ja haittavaikutuksista sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä.

iDDVT:n hallinta on yksi VTE-alan keskustelunaiheimmista kysymyksistä. Näin ollen kaikissa DOAC:n käytön validoivissa kokeissa DVT:n distaalinen sijainti oli poissulkemiskriteeri.

Vaikka American Society of Hematology (ASH) -ohjeet eivät kommentoi iDDVT-spesifistä hoitoa, amerikkalaisen rintalääkäreiden kollegion (ACCP) ohjeissa todetaan, että vain "suuren riskin" distaalista DVT:tä tulee hoitaa järjestelmällisesti antikoagulaatiolla. Riskitön iDDVT voisi hyötyä toistuvasta CUS:n valvonnasta. Kansainvälisessä CACTUS-tutkimuksessa tutkijat havaitsivat kuitenkin, että ensisijainen syy osallistumisesta kieltäytymiseen ja rekrytoinnin epäonnistumiseen oli se, että potilaat ja heitä hoitavat lääkärit kieltäytyivät jättämästä iDDVT:tä hoitamatta. Rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä havainnointirekistereistä saadut tiedot osoittivat, että suurin osa iDDVT:stä hoidetaan täydellä annoksella antikoagulantteja: 97 % iDDVT:stä ranskalaisessa OPTIMEV-tutkimuksessa, 98 % Italian MASTER-rekisterissä ja 99 % kansainvälisessä RIETE-rekisterissä. Nämä terapeuttiset asenteet heijastavat lääkäreiden uskomuksia (ja potilaiden mieltymyksiä), että antikoagulaatio on tärkeää iDDVT:n tapauksessa.

Proksimaalisen syvän laskimotromboembolin ja PE:n hoitoon määrätään "terapeuttisia" antikoagulanttiannoksia, koska pienempien annosten käyttöön liittyi liian korkea laskimotromboembolian riski. Sitä vastoin pintalaskimotromboosissa (SVT) "ennaltaehkäisevät" annokset (fondaparinuksi 2,5 mg tai rivaroksabaani 10 mg päivässä) osoittautuivat erittäin tehokkaiksi ja niihin liittyi erittäin alhainen verenvuotoriski. Mitä tulee iDDVT:hen, laskimotromboembolin uusiutumisen riski ja eri antikoagulaatioannosten tehokkuus eivät ole yhtä selkeitä, ja kirjallisuus viittaa siihen, että se voisi riippua potilaiden ominaisuuksista. Kirjallisuuskatsauksen perusteella laskimotromboembolin laajenemisen/uistumisen tärkeimpiä riskitekijöitä ovat syöpä, vasikan kolmiulotteinen osa, aiempi laskimotromboemboli, syvien laskimotromboembolin provosoimaton luonne tai pysyvä riskitekijä ja useat laskimotaudit distaalisissa laskimotukosissa.

CACTUS-tutkimuksessa 3 kuukauden kohdalla proksimaalisten syvien laskimoiden laajeneminen terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa oli pienempi kuin lumeryhmässä (3,3 % vs. 6,2 % 3 kuukauden kohdalla; p = NS), mutta riski verenvuoto oli merkittävästi suurempi (4,1 % vs. 0,0 %)(3). Nimittäin CACTUS-tutkimuksessa terapeuttisen antikoagulaation edut laskimotromboembolian riskin vähentämisessä kompensoivat verenvuodon liiallisella riskillä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että iDDVT on VTE:n yleisin kliininen esitys, ja siihen liittyy merkittävä sairastuvuus ja pitkäaikaisten komplikaatioiden riski. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot korostivat, että iDDVT-potilaat saattavat tarvita jonkinasteista AC-hoitoa. Antikoagulantin optimaalinen intensiteetti on kuitenkin epävarma, ja on todennäköistä, että AC:n paras hyöty/riskisuhde voitaisiin saavuttaa pienemmillä intensiteetillä annoksilla terapeuttisten annosten sijaan.

Vasikan laskimotromboosin (API-CALF) -tutkimuksen pääasiallinen tutkimuskysymys on selvittää, onko tavanomaisen 7 päivän apiksabaani 10 mg kahdesti vuorokaudessa (kokeellinen haara) huonompi kuin apiksabaani 5 mg. BID (standardikäsi) laskimotromboembolin uusiutumisen ja verenvuodon estämisessä potilailla, joilla on iDDVT. Potilaita hoidetaan Apixabanilla yhteensä 3 kuukauden ajan. Tästä näkökulmasta teemme kansainvälisen monikeskustutkimuksen avoimen arvioija-sokkoutetun tutkimuksen