El estudio API-CALF: apixabán para tratar la trombosis venosa de la pantorrilla (API-CALF)

La trombosis venosa profunda distal aislada (iDDVT) es una TVP infrapoplítea, sin TVP proximal concomitante y sin embolia pulmonar (EP). Hasta hace poco, pocos estudios grandes se habían centrado en iDDVT, y la importancia clínica y el manejo terapéutico de iDDVT se basaron principalmente en la opinión de expertos y "gestalt" en lugar de datos científicos sólidos. iDDVT es la presentación más frecuente de la enfermedad tromboembólica venosa (TEV). De hecho, en el gran estudio francés, multicéntrico, observacional OPTIMEV, en el que todos los pacientes con sospecha de TVP se sometieron a una exploración sistemática con ultrasonido de compresión de toda la pierna (CUS), la iDDVT representó el 56 % de todas las TVP. En el metanálisis de Johnson se informó una proporción alta similar de TVP distal entre TVP (52,1 %).

El riesgo de extensión proximal de iDDVT a las venas proximales es sustancial. En una extensa revisión de la literatura publicada hace 15 años, los investigadores informaron que el riesgo de extensión proximal de iDDVT, ya sea tratado o no tratado, osciló entre 0 y 44 %, lo que subraya la heterogeneidad de los datos disponibles. Los datos del estudio CALTHRO y del ensayo CACTUS y la extrapolación de los datos de los estudios de gestión que compararon la seguridad de la CUS proximal en serie frente a la CUS de toda la pierna para el diagnóstico de TVP sugieren que la tasa de extensión de la iDDVT no tratada a las venas profundas proximales fue ~ 10% y hasta 28% en poblaciones de alto riesgo, como pacientes con cáncer (3, 7-9). Este riesgo promedio del 10 % de extensión proximal está muy por encima del límite habitual del 2 % para una tasa aceptable de resultados negativos falsos en las estrategias de diagnóstico de la TVP. Por lo tanto, desde un punto de vista estricto de la historia natural, la importancia clínica de iDDVT ya no está en duda. En resumen, iDDVT es la presentación clínica más frecuente de TEV y los pacientes con iDDVT tienen un riesgo significativo de extensión proximal y de resultados adversos tanto a corto como a largo plazo.

El manejo de iDDVT es uno de los temas más debatidos en el campo de TEV. Por lo tanto, en todos los ensayos que validaron el uso de DOAC, la ubicación distal de la TVP fue un criterio de exclusión.

Si bien las pautas de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) no comentan sobre el tratamiento específico de iDDVT, las pautas del Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax (ACCP) establecen que solo la TVP distal de "alto riesgo" debe tratarse sistemáticamente con anticoagulación. La iDDVT de no alto riesgo podría beneficiarse de la vigilancia mediante CUS repetidos. Sin embargo, en el estudio internacional CACTUS, los investigadores observaron que una de las principales razones para rechazar la participación y no cumplir con el reclutamiento fue que los pacientes y sus médicos tratantes se negaron a dejar sin tratamiento la iDDVT. En la práctica clínica habitual, los datos de los registros observacionales mostraron que la mayoría de los DDVT son tratados con dosis completas de anticoagulantes: el 97 % de los DDVT en el estudio francés OPTIMEV, el 98 % en el registro italiano MASTER y el 99 % en el registro internacional RIETE. Estas actitudes terapéuticas reflejan las creencias de los médicos (y la preferencia de los pacientes) de que la anticoagulación es importante en caso de iDDVT.

Para la TVP proximal y la EP, se prescriben dosis "terapéuticas" de anticoagulantes, ya que el uso de dosis más bajas se asoció con un riesgo de TEV inaceptablemente alto. Por el contrario, para la trombosis venosa superficial (TSV), las dosis "profilácticas" (fondaparinux 2,5 mg o rivaroxabán 10 mg al día) demostraron ser muy eficaces y se asociaron con un riesgo de sangrado muy bajo. Con respecto a iDDVT, el riesgo de recurrencia de TEV y la efectividad de diferentes regímenes de dosis de anticoagulación son menos claros y la literatura sugiere que podría depender de las características de los pacientes. Con base en la revisión de la literatura, los principales factores de riesgo para la extensión/recurrencia de TEV incluyen cáncer, compromiso de trifurcación de la pantorrilla, TEV anterior, TVP no provocada o presencia de un factor de riesgo permanente y trombosis venosa distal de múltiples venas.

En el estudio CACTUS, a los 3 meses, la proporción de extensión a las venas profundas proximales en el brazo de anticoagulación terapéutica fue menor que en el brazo de placebo (3,3 % frente a 6,2 % a los 3 meses; p=NS), pero el riesgo de el sangrado fue significativamente mayor (4,1% vs. 0,0%)(3). Es decir, en CACTUS, el beneficio de la anticoagulación terapéutica en términos de reducción del riesgo de TEV se vio contrarrestado por el exceso de riesgo de hemorragia.

En resumen, iDDVT es la presentación clínica más frecuente de TEV y se asocia con una morbilidad significativa y riesgos de complicaciones a largo plazo. Los datos de los ensayos clínicos destacaron que los pacientes con iDDVT podrían requerir algún nivel de tratamiento AC. Sin embargo, la intensidad óptima del anticoagulante es incierta y es plausible que la mejor relación riesgo/beneficio para la CA se logre con dosis de menor intensidad en lugar de dosis terapéuticas.

La principal pregunta de investigación del estudio Apixaban para tratar la trombosis venosa de la pantorrilla (API-CALF) es determinar si, después de un ciclo convencional de 7 días de Apixaban 10 mg BID, Apixaban 2,5 mg BID (grupo experimental) no es inferior a Apixaban 5 mg. BID (brazo estándar) para prevenir la recurrencia de TEV y el sangrado en pacientes con iDDVT. Los pacientes serán tratados con Apixaban por un total de 3 meses. En esa perspectiva, llevaremos a cabo un estudio internacional multicéntrico, abierto y ciego para el evaluador.