Využití přeslechů mezi aerosolizovaným fenforminem, methylenovou modří, fotodynamickou terapií, zinkem a draslíkem k léčbě těžké infekce COVID-19 a jejích zánětlivých komplikací

Využití přeslechů mezi aerosolizovaným fenforminem, methylenovou modří, fotodynamickou terapií, zinkem a draslíkem k léčbě těžké infekce COVID-19 a její zánětlivé komplikace

Amr Ahmed (1), Mahmoud Elkazzaz (2), Tamer Haydara (3) a Abdullah Alkattan (4)

1. Ředitel programu tuberkulózy Ghubera, oddělení veřejného zdraví, První zdravotní klastr, Ministerstvo zdravotnictví, Saúdská Arábie.
2. Ústav chemie a biochemie, Přírodovědecká fakulta, Damietta University, Egypt.
3. Interní klinika, Lékařská fakulta, Kafrelsheikh University, Egypt.
4. Ministerstvo zdravotnictví, Rijád, Saúdská Arábie.

SARS-CoV-2 představuje největší současný zdravotní problém pro společnost. Během této pandemie je navíc ve Spojených státech i po celém světě sledováno mnoho variant viru, který způsobuje COVID-19. Zde budeme používat kombinovanou terapii, která zahrnuje látky s významnou aktivitou a odlišným mechanismem účinku proti covid-19 a jeho zánětlivé komplikaci. Nadměrná aktivita cysteinyl katepsinů (CysCts) přispívá k rozvoji mnoha onemocnění. avšak terapeutická inhibice byla problematická. Katepsin L je rozhodující z hlediska endocytózy štěpením spike proteinu, což umožňuje fúzi virové membrány s endozomální membránou a následuje uvolněním virového genomu do hostitelské buňky. Inhibice katepsinu L může být tedy výhodná ve smyslu snížení infekce způsobené SARS-CoV-2. Je dobře známo, že zinek (Zn) má řadu přímých a nepřímých antivirových vlastností, které jsou realizovány různými mechanismy. Podávání doplňku Zn má potenciál zvýšit antivirovou imunitu a obnovit vyčerpanou funkci imunitních buněk, zejména u imunokompromitovaných pacientů. Bylo zjištěno, že nedostatek Zn 2+ vede k přehnané aktivitě cysteinového katepsinu zvyšujícího autoimunitní/zánětlivou odpověď. . Zn2+ je přirozeným inhibitorem proteáz s CysHis dyádami nebo CysHis(Xaa) triádami. Postižení cysteinové proteázy Katepsin L (CatL) u těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a COVID-19 z různých úhlů pohledu. K tomuto účelu lze kov Zn 2+ bezpečně kombinovat s fenforminem, lékem, který zvyšuje antiproteolytický účinek endogenního Zn 2+ snižující nadměrnou aktivitu některých CysCts; Studie zjistila, že komplex fenformin-Zn2+ je identifikován jako modifikovatelný farmakofor pro syntézu terapeutických inhibitorů CysCt se širokou škálou potencí a specificit. Phenformin stabilizuje "Zn2+ sendvič" mezi léčivem a aktivním místem proteázy. Kromě toho bylo zjištěno, že fenformin je účinným inhibitorem IL-6 R, s léčbou fenforminem (100 uM) po dobu 48 hodin, snížená exprese IL-6R v ANBL6, RPMI, U266, MM1S a JJN3 byla 5,51 (p = 0,0025), 3,03 (p = 0,0005), 1,55 (p < 0,05), 2,09 (p = 0,0082) a 1,19krát, v daném pořadí. Kromě toho bylo zjištěno, že fenformin se potenciálně a silně váže na receptory ACE2, podle dokovacího výzkumu prováděného hlavními výzkumníky této klinické studie se proto očekává, že se fenformin potenciálně naváže na receptory ACE2 a povede k jeho downregulaci, inhibičnímu mechanismu, který může bojovat a blokovat infekci COVID-19 v plicních epiteliálních buňkách. Fenformin může vyvolat laktátovou acidózu, a proto podle hlavního zkoušejícího bude fenformin používán jako aerosolový inhalační prostředek pro léčbu COVID-19, což může být účinná nová léčebná strategie, která by omezila riziko systémových vedlejších účinků spojených s biguanidy v důsledku nízká inhalovaná dávka. Dále použijeme aerosolizovaný fenformin v kombinaci s methylenovou modří. Studie zjistila, že k velmi výraznému zlepšení koncentrací laktátu a pyruvátu došlo během šesti hodin od začátku podávání methylénové modři u člověka. Již nějakou dobu je známo, že methylénová modř je středně účinný akceptor vodíku v několika enzymových systémech a významně snižuje oxidační stres vychytáváním ROS. Methylenová modř má navíc antivirovou aktivitu a bylo zjištěno, že inhibuje Spike-ACE2 protein-proteinovou interakci – mechanismus, který může přispět k její antivirové aktivitě proti COVID-19 Z mnoha důvodů je methylenová modř slibným lékem pro aktivní léčbu SARS. -CoV-2. Vzhledem k tomu, že methylenová modř může fungovat jako fotosenzibilizátor, má fotodynamická terapie jako antivirová léčba velký potenciál v léčbě COVID-19. Tato klinická studie bude zkoumat účinnost léčby lidí infikovaných SARS-CoV-2 pomocí methylenové modři a následující fotodynamickou terapii, po které budou naši klinicky schválení pacienti dostávat fenformin a zinek. Methylenová modř však může vést ke snížení koncentrace draslíku. Proto do této kombinace přidáme doplněk draslíku.