Использование перекрестных помех между аэрозольным фенформином, метиленовым синим, фотодинамической терапией, цинком и калием для лечения тяжелой инфекции COVID-19 и ее воспалительных осложнений

Использование перекрестных помех между аэрозольным фенформином, метиленовым синим, фотодинамической терапией, цинком и калием для лечения тяжелой инфекции COVID-19 и ее воспалительных осложнений

Амр Ахмед (1), Махмуд Эльказзаз (2), Тамер Хайдара (3) и Абдулла Алкаттан (4)

1. Директор противотуберкулезной программы Губера, Департамент общественного здравоохранения, Первый кластер здравоохранения, Министерство здравоохранения, Саудовская Аравия.
2. Кафедра химии и биохимии, Факультет естественных наук, Университет Дамиетта, Египет.
3. Кафедра внутренних болезней медицинского факультета Кафрелшейхского университета, Египет.
4. Министерство здравоохранения, Эр-Рияд, Саудовская Аравия.

SARS-CoV-2 представляет собой самую серьезную на сегодняшний день проблему для здоровья общества. Более того, во время этой пандемии в Соединенных Штатах и ​​во всем мире отслеживаются многочисленные варианты вируса, вызывающего COVID-19. Здесь мы будем использовать комбинированную терапию, включающую агенты со значительной активностью и различными механизмами действия против covid-19 и его воспалительного осложнения. Чрезмерная активность цистеинил-катепсинов (CysCts) способствует развитию многих заболеваний. однако терапевтическое ингибирование было проблематичным. Катепсин L имеет решающее значение с точки зрения эндоцитоза, расщепляя спайковый белок, что обеспечивает слияние вирусной мембраны с эндосомальной мембраной, с последующим высвобождением вирусного генома в клетку-хозяина. Таким образом, ингибирование катепсина L может быть полезным с точки зрения снижения инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Хорошо известно, что цинк (Zn) обладает разнообразными прямыми и косвенными противовирусными свойствами, которые реализуются через разные механизмы. Введение добавки Zn может усилить противовирусный иммунитет и восстановить истощенную функцию иммунных клеток, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Было обнаружено, что дефицит Zn 2+ приводит к повышенной активности катепсина цистеина, усиливая аутоиммунный/воспалительный ответ. . Zn2+ является естественным ингибитором протеаз с диадами CysHis или триадами CysHis(Xaa). Участие цистеиновой протеазы Катепсин L (CatL) в развитии тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) и COVID-19 с разных точек зрения. С этой целью металлический Zn 2+ можно безопасно комбинировать с фенформином, препаратом, который усиливает антипротеолитический эффект эндогенного Zn 2+, снижая избыточную активность некоторых CysCts; Исследование показало, что комплекс фенформин-Zn2+ идентифицирован как модифицируемый фармакофор для синтеза терапевтических ингибиторов CysCt с широким диапазоном эффективности и специфичности. Фенформин стабилизирует «сэндвич Zn2+» между лекарственным средством и активным центром протеазы. Кроме того, было обнаружено, что фенформин является мощным ингибитором IL-6R, при обработке фенформином (100 мкМ) в течение 48 часов снижение экспрессии IL-6R в ANBL6, RPMI, U266, MM1S и JJN3 составило 5,51 (p = 0,0025), 3,03 (р = 0,0005), 1,55 (р < 0,05), 2,09 (р = 0,0082) и 1,19 раза соответственно. Кроме того, было обнаружено, что фенформин потенциально и прочно связывается с рецепторами ACE2, согласно исследованию стыковки, проводимому основными исследователями этого клинического исследования, поэтому ожидается, что фенформин потенциально связывается с рецепторами ACE2 и приводит к его подавлению, ингибирующий механизм, который может бороться и блокировать инфекцию COVID-19 в эпителиальных клетках легких. Фенформин может вызывать лактоацидоз, поэтому, по мнению главного исследователя, фенформин будет использоваться в виде аэрозоля путем ингаляции для лечения COVID-19, и это может быть эффективной новой стратегией лечения, которая ограничит риск системных побочных эффектов, связанных с бигуанидами, из-за низкая ингаляционная доза. Кроме того, мы будем использовать аэрозольный фенформин в сочетании с метиленовым синим. Исследование показало, что очень заметное улучшение концентрации лактата и пирувата произошло в течение шести часов после начала введения метиленового синего у человека. В течение некоторого времени было известно, что метиленовый синий является умеренно эффективным акцептором водорода в некоторых ферментных системах и значительно снижает окислительный стресс, удаляя АФК. Более того, метиленовый синий обладает противовирусной активностью и, как было обнаружено, ингибирует белок-белковое взаимодействие Spike-ACE2 — механизм, который может способствовать его противовирусной активности против COVID-19. По многим причинам метиленовый синий является многообещающим лекарством для активного лечения атипичной пневмонии. -КоВ-2. Поскольку метиленовый синий может действовать как фотосенсибилизатор, фотодинамическая терапия как противовирусное средство имеет большой потенциал в лечении COVID-19. В этом клиническом исследовании будет изучена эффективность лечения людей, инфицированных SARS-CoV-2, с использованием метиленового синего и последующей фотодинамической терапии, после чего наши клинически одобренные пациенты будут получать фенформин и цинк. Но метиленовый синий может привести к снижению концентрации калия. Поэтому мы добавим в эту комбинацию добавку калия.