Aerosolisoidun fenformiinin, metyleenisinisen, fotodynaamisen terapian, sinkin ja kaliumin ylikuulumisen hyödyntäminen vakavan COVID-19-infektion ja sen tulehduskomplikaatioiden hoidossa

Aerosolisoidun fenformiinin, metyleenisinisen, fotodynaamisen hoidon, sinkin ja kaliumin ylikuulumisen hyödyntäminen vakavan COVID-19-infektion ja sen tulehduskomplikaatioiden hoidossa

Amr Ahmed (1), Mahmoud Elkazzaz (2), Tamer Haydara (3) ja Abdullah Alkattan (4)

1. Tuberkuloosiohjelman johtaja Ghubera, kansanterveysosasto, ensimmäinen terveysklusteri, terveysministeriö, Saudi-Arabia.
2. Kemian ja biokemian laitos, luonnontieteiden tiedekunta, Damietta University, Egypti.
3. Sisätautien laitos, Lääketieteellinen tiedekunta, Kafrelsheikhin yliopisto, Egypti.
4. Terveysministeriö, Riad, Saudi-Arabia.

SARS-CoV-2 on tämän hetken suurin terveyshaaste yhteiskunnalle. Lisäksi lukuisia COVID-19:ää aiheuttavan viruksen muunnelmia seurataan Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti tämän pandemian aikana. Tässä käytämme yhdistelmähoitoa, jossa käytetään aineita, joilla on merkittävä aktiivisuus ja eri vaikutusmekanismit covid-19:ää ja sen tulehduskomplikaatiota vastaan. Kysteinyylikatepsiinien (CysCts) liiallinen aktiivisuus edistää monien sairauksien etenemistä. terapeuttinen esto on kuitenkin ollut ongelmallista. Katepsiini L on ratkaiseva endosytoosin kannalta, koska se katkaisee piikkiproteiinin, mikä mahdollistaa viruksen kalvofuusion endosomaalisen kalvon kanssa, ja sen jälkeen viruksen genomin vapautuminen isäntäsoluun. Siten katepsiini L:n estäminen voi olla edullista SARS-CoV-2:n aiheuttaman infektion vähentämisen kannalta. On hyvin tunnettua, että sinkillä (Zn) on useita suoria ja epäsuoria antiviraalisia ominaisuuksia, jotka toteutuvat erilaisten mekanismien kautta. Zn-lisän antaminen voi parantaa antiviraalista immuniteettia ja palauttaa heikentyneet immuunisolut, erityisesti immuunipuutteisilla potilailla. On havaittu, että Zn 2+:n puute johtaa kysteiinikatepsiinin liioiteltuun aktiivisuuteen, mikä lisää autoimmuuni/tulehdusvastetta. . Zn2+ on CysHis- tai CysHis(Xaa)-triadeja sisältävien proteaasien luonnollinen estäjä. kysteiiniproteaasi Katepsiini L:n (CatL) osallisuus vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään koronavirukseen 2 (SARS-CoV-2) ja COVID-19:ään eri näkökulmista. Tätä tarkoitusta varten Zn 2+ -metalli voidaan turvallisesti yhdistää fenformiiniin, lääkkeeseen, joka lisää endogeenisen Zn 2+:n proteolyyttistä vaikutusta alentaen joidenkin CysCts:iden liiallista aktiivisuutta; Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että fenformiini-Zn2+ -kompleksi tunnistetaan modifioitavaksi farmakoforiksi terapeuttisten CysCt-estäjien synteesiin, joilla on laaja valikoima tehoja ja spesifisyyksiä. Fenformiini stabiloi "Zn2+-kerrosleivän" lääkkeen ja proteaasin aktiivisen kohdan välillä. Lisäksi fenformiinin havaittiin olevan voimakas IL-6 R:n inhibiittori, kun fenformiinihoito (100 µM) 48 tunnin ajan, vähentynyt IL-6R:n ilmentyminen ANBL6:ssa, RPMI:ssä, U266:ssa, MM1S:ssä ja JJN3:ssa oli 5,51 (p = 0,0025), 3,03 (p = 0,0005), 1,55 (p < 0,05), 2,09 (p = 0,0082) ja 1,19-kertaisesti. Lisäksi fenformiinin havaittiin sitoutuvan potentiaalisesti ja voimakkaasti ACE2-reseptoreihin tämän kliinisen tutkimuksen päätutkijoiden suorittaman telakointitutkimuksen mukaan, joten fenformiinin odotetaan mahdollisesti kiinnittyvän ACE2-reseptoreihin ja johtavan sen säätelyn heikkenemiseen, joka on estomekanismi, joka voi torjua ja estää COVID-19-infektiota keuhkojen epiteelisoluissa. Fenformiini voi aiheuttaa maitohappoasidoosia, joten päätutkijan mukaan Fenformiinia käytetään aerosolisoituna inhalaatiolla COVID-19-hoitoon, ja tämä voi olla tehokas uusi hoitostrategia, joka rajoittaa biguanideihin liittyvien systeemisten sivuvaikutusten riskiä. pieni inhaloitu annos. Lisäksi käytämme aerosolisoitua fenformiinia yhdessä metyleenisinisen kanssa. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että laktaatti- ja pyruvaattipitoisuudet paranivat huomattavasti kuuden tunnin kuluessa metyleenisinisen annon aloittamisesta ihmisillä. Jo jonkin aikaa on tiedetty, että metyylisininen on kohtalaisen tehokas vedyn vastaanottaja useissa entsyymijärjestelmissä ja vähentää merkittävästi oksidatiivista stressiä poistamalla ROS:ää. Lisäksi metyleenisinisellä on antiviraalista aktiivisuutta, ja sen on havaittu estävän Spike-ACE2-proteiinin ja proteiinin välistä vuorovaikutusta - mekanismia, joka voi edistää sen antiviraalista aktiivisuutta COVID-19:ää vastaan. Metyleenisininen on monista syistä lupaava lääke SARSin aktiiviseen hoitoon. -CoV-2. Koska metyleenisininen voi toimia valolle herkistävänä aineena, fotodynaamisella hoidolla antiviraalisena hoitona on suuri potentiaali COVID-19:n hoidossa. Tässä kliinisessä tutkimuksessa tutkitaan SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden ihmisten metyleenisinisen hoidon tehokkuutta ja seuraavaa fotodynaamista hoitoa, jonka jälkeen kliinisesti hyväksytyt potilaamme saavat fenformiinia ja sinkkiä. Mutta metyleenisininen voi johtaa kaliumpitoisuuden alenemiseen. Sen vuoksi lisäämme tähän yhdistelmään kaliumlisää.