Nutzung des Crosstalk zwischen aerosolisiertem Phenformin, Methylenblau, photodynamischer Therapie, Zink und Kalium zur Behandlung einer schweren COVID-19-Infektion und ihrer entzündlichen Komplikation

Nutzung des Crosstalk zwischen aerosolisiertem Phenformin, Methylenblau, photodynamischer Therapie, Zink und Kalium zur Behandlung einer schweren COVID-19-Infektion und ihrer entzündlichen Komplikation

Amr Ahmed (1), Mahmoud Elkazzaz (2), Tamer Haydara (3) und Abdullah Alkattan (4)

1. Direktor des Tuberkuloseprogramms Ghubera, Gesundheitsamt, Erstes Gesundheitscluster, Gesundheitsministerium, Saudi-Arabien.
2. Institut für Chemie und Biochemie, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Damietta, Ägypten.
3. Abteilung für Innere Medizin, Medizinische Fakultät, Universität Kafrelsheikh, Ägypten.
4. Gesundheitsministerium, Riad, Saudi-Arabien.

SARS-CoV-2 stellt die derzeit größte gesundheitliche Herausforderung für die Gesellschaft dar. Darüber hinaus werden während dieser Pandemie zahlreiche Varianten des Virus, das COVID-19 verursacht, in den Vereinigten Staaten und weltweit verfolgt. Hier werden wir eine Kombinationstherapie anwenden, die Wirkstoffe mit signifikanter Aktivität und unterschiedlichen Wirkmechanismen gegen Covid-19 und seine entzündlichen Komplikationen umfasst. Übermäßige Aktivitäten von Cysteinylcathepsinen (CysCts) tragen zum Fortschreiten vieler Krankheiten bei. die therapeutische Hemmung war jedoch problematisch. Cathepsin L sind im Hinblick auf die Endozytose entscheidend, indem sie das Spike-Protein spalten, was die virale Membranfusion mit der endosomalen Membran ermöglicht, und gefolgt von der Freisetzung des viralen Genoms an die Wirtszelle. Dabei kann die Hemmung von Cathepsin L im Hinblick auf die Verringerung der durch SARS-CoV-2 verursachten Infektionen vorteilhaft sein. Es ist allgemein bekannt, dass Zink (Zn) eine Vielzahl direkter und indirekter antiviraler Eigenschaften besitzt, die durch verschiedene Mechanismen realisiert werden. Die Verabreichung von Zn-Ergänzungsmitteln hat das Potenzial, die antivirale Immunität zu verbessern und die erschöpfte Funktion der Immunzellen wiederherzustellen, insbesondere bei immungeschwächten Patienten. Es wurde festgestellt, dass ein Zn 2+ -Mangel zu einer übersteigerten Aktivität von Cystein-Kathepsin führt, was die Autoimmun-/Entzündungsreaktion verstärkt. . Zn2+ ist ein natürlicher Inhibitor von Proteasen mit CysHis-Dyaden oder CysHis(Xaa)-Triaden. Beteiligung der Cysteinprotease Cathepsin L (CatL) am schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und COVID-19 aus verschiedenen Blickwinkeln. Zu diesem Zweck kann Zn 2+ -Metall sicher mit Phenformin kombiniert werden, einem Medikament, das die antiproteolytische Wirkung von endogenem Zn 2+ verstärkt und die übermäßige Aktivität einiger CysCts verringert. Eine Studie ergab, dass der Phenformin-Zn2+-Komplex als modifizierbarer Pharmakophor für die Synthese therapeutischer CysCt-Inhibitoren mit einem breiten Spektrum an Potenzen und Spezifitäten identifiziert wurde. Phenformin stabilisiert ein „Zn2+-Sandwich“ zwischen dem Wirkstoff und dem aktiven Zentrum der Protease. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Phenformin ein potenter Inhibitor von IL-6 R ist, bei einer 48-stündigen Behandlung mit Phenformin (100 µM) verringerte sich die IL-6R-Expression in ANBL6, RPMI, U266, MM1S und JJN3 auf 5,51 (p = 0,0025). 3,03 (p = 0,0005), 1,55 (p < 0,05), 2,09 (p = 0,0082) bzw. 1,19-fach. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass Phenformin potenziell und stark an ACE2-Rezeptoren bindet, laut einer Docking-Forschung, die von den Hauptforschern dieser klinischen Studie durchgeführt wurde, daher wird erwartet, dass Phenformin möglicherweise an ACE2-Rezeptoren bindet und zu seiner Herunterregulierung führt, einem hemmenden Mechanismus, der kann COVID-19-Infektionen in Lungenepithelzellen bekämpfen und blockieren. Phenformin kann daher eine Laktatazidose induzieren, so der Hauptforscher. Das Phenformin wird als Aerosol durch Inhalation für die COVID-19-Behandlung verwendet, und dies könnte eine wirksame neue Behandlungsstrategie sein, die das Risiko systemischer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Biguaniden aufgrund der niedrige inhalierte Dosis. Darüber hinaus werden wir aerosolisiertes Phenformin in Kombination mit Methylenblau verwenden. Eine Studie ergab, dass eine sehr deutliche Verbesserung der Laktat- und Pyruvatkonzentrationen innerhalb von sechs Stunden nach Beginn der Methylenblau-Verabreichung bei Menschen auftrat. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Methylenblau ein mäßig effizienter Wasserstoffakzeptor in mehreren Enzymsystemen ist und oxidativen Stress durch Abfangen von ROS signifikant reduziert. Darüber hinaus hat Methylenblau eine antivirale Aktivität und es wurde festgestellt, dass es die Spike-ACE2-Protein-Protein-Interaktion hemmt – ein Mechanismus, der zu seiner antiviralen Aktivität gegen COVID-19 beitragen kann. Aus vielen Gründen ist Methylenblau ein vielversprechendes Medikament für eine aktive Behandlung gegen SARS -CoV-2 . Da Methylenblau als Photosensibilisator wirken kann, hat die photodynamische Therapie als antivirale Behandlung ein großes Potenzial bei der Behandlung von COVID-19. Diese klinische Studie wird die Wirksamkeit der Behandlung von SARS-CoV-2-infizierten Personen mit Methylenblau und der anschließenden photodynamischen Therapie untersuchen, nachdem unsere klinisch zugelassenen Patienten Phenformin und Zink erhalten. Aber Methylenblau kann zu einer Verringerung der Kaliumkonzentration führen. Daher werden wir dieser Kombination eine Kaliumergänzung hinzufügen.