Brug af krydstale mellem aerosoliseret phenformin, methylenblåt, fotodynamisk terapi, zink og kalium til behandling af alvorlig COVID-19-infektion og dens inflammatoriske komplikation

Brug af krydstale mellem aerosoliseret phenformin, methylenblåt, fotodynamisk terapi, zink og kalium til behandling af alvorlig COVID-19-infektion og dens inflammatoriske komplikation

Amr Ahmed(1), Mahmoud Elkazzaz(2), Tamer Haydara(3) og Abdullah Alkattan(4)

1. Direktør for tuberkuloseprogrammet Ghubera, folkesundhedsafdelingen, Første sundhedsklynge, Sundhedsministeriet, Saudi-Arabien.
2. Institut for kemi og biokemi, Det Naturvidenskabelige Fakultet, Damietta University, Egypten.
3. Institut for Intern Medicin, Det Medicinske Fakultet, Kafrelsheikh Universitet, Egypten.
4. Sundhedsministeriet, Riyadh, Saudi-Arabien.

SARS-CoV-2 repræsenterer den største aktuelle sundhedsudfordring for samfundet. Desuden spores adskillige varianter af virussen, der forårsager COVID-19, i USA og globalt under denne pandemi. Her vil vi bruge kombinationsterapi, som involverer midler med betydelig aktivitet og forskellige virkningsmekanismer mod covid-19 og dets inflammatoriske komplikation. Overdrevne aktiviteter af cysteinylcathepsiner (CysCts) bidrager til udviklingen af ​​mange sygdomme. terapeutisk hæmning har imidlertid været problematisk. Cathepsin L er afgørende med hensyn til endocytosen ved at spalte spikeproteinet, som tillader viral membranfusion med endosomal membran, og efterfulgt af frigivelsen af ​​viralt genom til værtscellen. Derved kan inhibering af cathepsin L være fordelagtig med hensyn til at mindske infektion forårsaget af SARS-CoV-2. Det er velkendt, at zink (Zn) besidder en række direkte og indirekte antivirale egenskaber, som realiseres gennem forskellige mekanismer. Administration af Zn-supplement har potentiale til at øge antiviral immunitet og genoprette svækket immuncellefunktion, især hos immunkompromitterede patienter. Det har vist sig, at Zn2+-mangel fører til en overdreven aktivitet af cysteincathepsin, hvilket øger det autoimmune/inflammatoriske respons. . Zn2+ er en naturlig hæmmer af proteaser med CysHis-dyader eller CysHis(Xaa)-triader. cysteinprotease Cathepsin L (CatL) involvering med alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og COVID-19 fra forskellige synspunkter. Til dette formål kan Zn 2+ metal sikkert kombineres med phenformin, et lægemiddel, der øger den anti-proteolytiske virkning af endogene Zn 2+, hvilket sænker den overdrevne aktivitet af nogle CysCts.; En undersøgelse viste, at phenformin-Zn2+ kompleks er identificeret som en modificerbar farmakofor til syntese af terapeutiske CysCt-hæmmere med en bred vifte af styrker og specificiteter. Phenformin stabiliserer en "Zn2+ sandwich" mellem lægemidlet og det aktive proteasested. Derudover blev phenformin fundet at være potent inhibitor af IL-6 R, med phenformin (100 µM) behandling i 48 timer, nedsat IL-6R ekspression i ANBL6, RPMI, U266, MM1S og JJN3 var 5,51 (p = 0,0025), 3,03 (p = 0,0005), 1,55 (p < 0,05), 2,09 (p = 0,0082) og 1,19 gange. Ydermere blev phenformin opdaget at potentielt og stærkt binde til ACE2-receptorer, ifølge en docking-forskning, der udføres af hovedforskerne i denne kliniske undersøgelse, og derfor forventes phenformin potentielt at binde sig til ACE2-receptorer og føre til dets nedregulering, en hæmmende mekanisme, som kan bekæmpe og blokere COVID-19-infektion i lungeepitelceller. Phenformin kan inducere mælkesyreacidose derfor ifølge hovedforskeren Phenforminet vil blive brugt som aerosoliseret ved inhalation til COVID-19-behandling, og dette kan være en effektiv ny behandlingsstrategi, der vil begrænse risikoen for systemiske bivirkninger forbundet med biguanider pga. lav inhaleret dosis. Derudover vil vi bruge aerosoliseret phenformin i kombination med methylenblåt. En undersøgelse viste, at en meget markant forbedring i lactat- og pyruvatkoncentrationer forekom inden for seks timer efter begyndelsen af ​​administrationen af ​​methyleneblåt hos mennesker. Det har været kendt i nogen tid, at methylenblåt er en moderat effektiv hydrogenacceptor i adskillige enzymsystemer og reducerer oxidativt stress væsentligt ved at fjerne ROS. Methylenblåt har desuden antiviral aktivitet og viste sig at hæmme spike-ACE2 protein-protein interaktionen - en mekanisme, der kan bidrage til dens antivirale aktivitet mod COVID-19 Af mange grunde er methylenblåt et lovende lægemiddel til aktiv behandling mod SARS -CoV-2. Da methylenblåt kan fungere som fotosensibilisator, har fotodynamisk terapi som antiviral behandling et stort potentiale i behandlingen af ​​COVID-19. Denne kliniske undersøgelse vil undersøge effektiviteten af ​​behandling med SARS-CoV-2-inficerede mennesker med methylenblåt og følgende fotodynamiske terapi, hvorefter vores klinisk godkendte patienter vil modtage phenformin og zink. Men methylenblåt kan føre til en sænkning af kaliumkoncentrationen. Derfor vil vi tilføje kaliumtilskud til denne kombination.