CD40 agonista, Flt3 ligand a chemoterapie u trojnásobně negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Neresekabilní karcinom prsu stadia III nebo stadia IV Triple Negative
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Dokumentované progresivní onemocnění na základě rentgenového, klinického nebo patologického hodnocení během nebo po poslední protinádorové léčbě.
• Pro počáteční bezpečnostní kohortu je subjekt ve druhé až třetí linii léčby metastatického nebo neresekovatelného onemocnění a dostal 1 až 2 předchozí režimy pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění. Pro rozšíření dávky je subjekt v první až třetí linii léčby metastatického nebo neresekovatelného onemocnění a dostal 0 až 2 předchozí režimy pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění.
• Mezi všemi pacienty zařazenými do léčby první linie musí být subjekty PD-L1 negativní podle testu 22C3 a nesmějí být způsobilé pro standardní chemoterapii schválené FDA a kombinovanou terapii anti-PD-1/PD-L1 jako alternativu k této klinické studii. .

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria

  • Neutrofily ≥ 1500/ul
  • Krevní destičky ≥ 100 x10(9)/l
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dl
  • Clearance kreatininu >30 ml/min
  • AST ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech
  • ALT ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem nebo postižením jater, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 2 X ULN)
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech

• Všichni muži i ženy ve fertilním věku zařazení do této studie musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce v průběhu studie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení studijní léčby. Pacientky a/nebo partneři, kteří jsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální, jsou z tohoto požadavku osvobozeni.

  • Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle vlastního uvážení), která splňuje následující kritéria: (1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii NEBO ( 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
• Poskytování souhlasu pro biopsie před léčbou a během léčby. Místa biopsie musí být nádorové léze měkkých tkání nebo dostupná viscerální onemocnění, která mohou být biopsií s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení zkoušejícího); jsou dostatečně velké, aby umožnily odběr nádorové tkáně pro navrhované korelativní studie (např. očekávaný cíl 6-8 jader je preferován, pokud je to možné s použitím jehly ≥ 18 gauge s očekávanou délkou vzorku jádra 5 mm); a nebyly před vstupem ozářeny. To nezahrnuje kostní léze. To může vyloučit mnoho plicních lézí a malých lézí.
• Měřitelné onemocnění umožňující sériové hodnocení alespoň jedné cílové léze (lézí) podle kritérií RECIST 1.1 [100]. Cílové léze vybrané pro měření nádoru by měly být ty, kde není indikována nebo očekávána další (např. paliativní) léčba.
• Veškerá reziduální toxicita související s předchozí protinádorovou terapií (kromě alopecie, únavy 2. stupně, vitiliga, endokrinopatií při stabilní substituční terapii, neuropatie 2. stupně z taxanů nebo platiny a ztráty sluchu 2. stupně z platiny) se musí upravit na stupeň závažnosti 1 nebo nižší (nebo se vrátit na výchozí hodnotu) před přijetím studijní léčby.
• Po úplném vysvětlení podstaty studie si přečtěte, pochopte a poskytněte písemný informovaný souhlas a případně povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) a musíte být ochotni splnit všechny požadavky a postupy studie.

Kritéria vyloučení:

• Mezi pacienty zařazenými do léčby první linie by nádory neměly být PD-L1+ podle testů 22C3 nebo by neměly být způsobilé pro standardní chemoterapii schválené FDA a kombinovanou terapii anti-PD-1/PD-L1 jako alternativu k této klinické studii.
• Závažné hypersenzitivní reakce na mAb v anamnéze.
• Předchozí léčba jakoukoliv anti-CD40 protilátkou nebo produktem rhuFlt3L.
• Léčba antracykliny u metastáz.
• Předchozí progrese během léčby antracykliny nebo během 6 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní chemoterapie.
• Akutní myeloidní leukémie (AML) nebo nádor se známou mutací/amplifikací Flt3 v anamnéze
• Příjem jakékoli protilátky zacílené na kontrolní bod T buněk nebo kostimulační cesty do 4 týdnů, použití jakékoli jiné monoklonální terapie do 4 týdnů a veškerá další imunoterapie (protinádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) do 2 týdnů před plánovaným zahájením studijní léčby.
• Předchozí T-buňky nebo jiné buněčné terapie během 12 týdnů (nebo 2 týdnů, pokud pacient zaznamenal progresi onemocnění při předchozí léčbě)
• Systémová radiační terapie do 4 týdnů, předchozí fokální radioterapie do 2 týdnů nebo radiofarmaka (stroncium, samarium) do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Chemoterapie do 21 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před plánovaným zahájením studijní léčby.
• Jakékoli inhibitory kináz během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku a pacienti by měli být zotaveni.
• Použití jiných hodnocených léků během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studijní léčby.
• Použití imunosupresivních léků během 4 týdnů nebo systémových kortikosteroidů během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) mohou pokračovat, pokud je pacient na stabilní dávce. Neabsorbované intraartikulární kortikosteroidy a substituční steroidy (≤ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) budou povoleny.
• Jiná předchozí malignita, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo rakoviny in situ; nebo jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu alespoň 3 let.
• Aktivní, neléčené metastázy centrálního nervového systému.
• Pacienti se známými léčenými metastázami v mozku by měli být neurologicky stabilní po dobu 4 týdnů po léčbě a před zařazením do studie. Pokračování v užívání steroidů a/nebo antikonvulziv (při absenci jakéhokoli podezření na progresivní mozkové metastázy) je přijatelné, pokud ≤ ekvivalent prednisonu 10 mg denně. Při screeningu je vyžadována magnetická rezonance mozku, aby se zdokumentovala nedostatečná progrese.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza potenciálního autoimunitního syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou pacientů s vitiligem, endokrinopatiemi, diabetem 1. typu nebo pacientů s vyřešeným dětským astmatem/atopií nebo jinými syndromy, které by mohly neočekává se, že by se opakovala v nepřítomnosti vnějšího spouštěče (např. sérová nemoc související s lékem nebo poststreptokoková glomerulonefritida). Pacienti s mírným astmatem, kteří vyžadují intermitentní užívání bronchodilatancií (jako je albuterol), kteří nebyli hospitalizováni pro astma v předchozích 3 letech, nebudou z této studie vyloučeni.
• Významné kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolovaná hypertenze nebo arytmie, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association nebo EF<50 %) související s primárním srdečním onemocněním, nekontrolovaná ischemická nebo závažná srdeční choroba nebo některý z následujících 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka.
• Předchozí léčba antracykliny s kumulativní dávkou ekvivalentní doxorubicinu vyšší než 240 mg/m2.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny COVID-19 dostupné ve Spojených státech nejsou živé vakcíny a jsou povoleny, pokud je konečná dávka vakcíny (režimu, který vyžaduje více než 1 dávku) podána alespoň 1 týden před zařazením do studie.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitida nebo současná pneumonitida. To zahrnuje asymptomatické infiltráty na screeningovém CT vyšetření hrudníku, které naznačují zánětlivý proces (tj. pneumonitida 1. stupně).
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá infekce HIV nebo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo hepatitidy C (screening protilátek a pokud je pozitivní potvrzen analýzou RNA). Pokud pozitivní výsledky nenaznačují skutečnou aktivní nebo chronickou infekci, pacient může být zařazen po projednání s vyšetřovatelem a po dohodě s ním.
• Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by mohla zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by mohla narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobila, že pacient nebude pro vstup do studie nevhodný. do soudního procesu.
• Důkaz akutní nebo chronické infekce na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku.