Agonista CD40, ligand Flt3 i chemioterapia w potrójnie ujemnym raku piersi

Kryteria przyjęcia:

• Nieoperacyjny potrójnie ujemny rak piersi w stadium III lub IV
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Udokumentowana postępująca choroba, na podstawie oceny radiologicznej, klinicznej lub patologicznej, podczas lub po ostatniej terapii przeciwnowotworowej.
• Dla wstępnej kohorty bezpieczeństwa, pacjent znajduje się w drugiej do trzeciej linii leczenia choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej i otrzymał wcześniej 1 do 2 schematów leczenia choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej. W celu zwiększenia dawki pacjent jest w pierwszej do trzeciej linii leczenia choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej i otrzymał wcześniej 0 do 2 schematów leczenia choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej.
• Spośród wszystkich pacjentów włączonych do leczenia pierwszego rzutu, pacjenci muszą być PD-L1-ujemni w teście 22C3 i nie kwalifikować się do standardowej chemioterapii zatwierdzonej przez FDA i terapii skojarzonej anty-PD-1/PD-L1 jako alternatywy dla tego badania klinicznego .

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria

  • Neutrofile ≥ 1500/ul
  • Płytki krwi ≥ 100 x10(9)/l
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów w celu osiągnięcia tego poziomu hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.
  • Kreatynina ≤ 2 mg/dl
  • Klirens kreatyniny >30 ml/min
  • AspAT ≤ 2,5 x GGN bez przerzutów i ≤ 5 x GGN z przerzutami do wątroby
  • AlAT ≤ 2,5 x GGN bez przerzutów i ≤ 5 x GGN z przerzutami do wątroby
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub zajęciem wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 2 x GGN)
  • Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN bez i ≤ 5 x GGN z przerzutami do wątroby

• Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia badanym lekiem. Z tego wymogu zwolnione są pacjentki i/lub partnerzy, którzy są sterylni chirurgicznie lub po menopauzie.

  • Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: (1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników LUB ( 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
• Wyrażenie zgody na biopsje przed i w trakcie leczenia. Miejscami biopsji muszą być zmiany guza tkanek miękkich lub dostępne choroby trzewne, które można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (w ocenie badacza); są wystarczająco duże, aby umożliwić pobranie tkanki nowotworowej do proponowanych badań korelacyjnych (np. przewidywany cel 6-8 rdzeni preferowany, o ile to możliwe, przy użyciu igły ≥ 18 G przy oczekiwanej długości próbki rdzenia 5 mm); i nie zostały napromieniowane przed wejściem. Nie obejmuje to uszkodzeń kości. Może to wykluczyć wiele zmian w płucach i małych zmian.
• Mierzalna choroba pozwalająca na seryjną ocenę co najmniej jednej docelowej zmiany chorobowej według kryteriów RECIST 1.1 [100]. Zmiany docelowe wybrane do pomiarów guza powinny być tymi, w przypadku których dodatkowe (np. paliatywne) leczenie nie jest wskazane lub przewidywane.
• Cała toksyczność resztkowa związana z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi (z wyłączeniem łysienia, zmęczenia stopnia 2, bielactwa, endokrynopatii podczas stabilnej terapii zastępczej, neuropatii stopnia 2 po taksanach lub platynie oraz ubytku słuchu stopnia 2 po platynie) musi ustąpić do stopnia 1 lub mniejszego (lub powrócić do poziomu wyjściowego) przed otrzymaniem badanego leku.
• Przeczytać, zrozumieć i przedstawić pisemną świadomą zgodę oraz, jeśli ma to zastosowanie, autoryzację ustawy o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA), po pełnym wyjaśnieniu charakteru badania, i musi być gotowy do przestrzegania wszystkich wymagań i procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

• Wśród pacjentów włączonych do leczenia pierwszego rzutu nowotwory nie powinny być PD-L1+ w testach 22C3 ani kwalifikować się do standardowej chemioterapii zatwierdzonej przez FDA i terapii skojarzonej anty-PD-1/PD-L1 jako alternatywy dla tego badania klinicznego.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na mAb.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek przeciwciałem anty-CD40 lub produktem rhuFlt3L.
• Leczenie antracyklinami w przerzutach.
• Wcześniejsza progresja podczas leczenia opartego na antracyklinach lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia schematu chemioterapii (neo)adiuwantowej.
• Wcześniejsza historia ostrej białaczki szpikowej (AML) lub guza ze znaną mutacją/amplifikacją Flt3
• Otrzymanie jakiegokolwiek przeciwciała ukierunkowanego na punkt kontrolny limfocytów T lub szlaków kostymulacji w ciągu 4 tygodni, zastosowanie jakiejkolwiek innej terapii opartej na monoklonach w ciągu 4 tygodni oraz wszystkie inne immunoterapie (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu podany w celu kontrolowania raka) w ciągu 2 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Wcześniejsze terapie komórkami T lub innymi terapiami opartymi na komórkach w ciągu 12 tygodni (lub 2 tygodni, jeśli u pacjenta wystąpiła progresja choroby podczas wcześniejszego leczenia)
• Radioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni, wcześniej radioterapia ogniskowa w ciągu 2 tygodni lub radiofarmaceutyki (stront, samar) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Chemioterapia w ciągu 21 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jakiekolwiek inhibitory kinazy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku, a pacjenci powinni wyzdrowieć.
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Miejscowe, wziewne lub donosowe podawanie kortykosteroidów (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) można kontynuować, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę. Dozwolone będą niewchłaniane podawane dostawowo kortykosteroidy i zastępcze steroidy (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne).
• Inny wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raków in situ; lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez co najmniej 3 lata.
• Czynne, nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
• Pacjenci ze znanymi leczonymi przerzutami do mózgu powinni być stabilni neurologicznie przez 4 tygodnie po leczeniu i przed włączeniem do badania. Kontynuacja stosowania sterydów i/lub leków przeciwdrgawkowych (w przypadku braku podejrzenia postępujących przerzutów do mózgu) jest dopuszczalna, jeśli jest ≤ równoważna dawce 10 mg prednizonu na dobę. MRI mózgu wymagany podczas badań przesiewowych w celu udokumentowania braku progresji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące. Przed rozpoczęciem leczenia wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej, lub historia potencjalnego zespołu autoimmunologicznego, który wymagał ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem, endokrynopatiami, cukrzycą typu 1 lub pacjentów z astmą/atopią dziecięcą lub innymi zespołami, które mogłyby nie należy spodziewać się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (np. choroby posurowiczej związanej z lekiem lub kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego przez paciorkowce). Pacjenci z łagodną astmą, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela (takich jak albuterol), którzy nie byli hospitalizowani z powodu astmy w ciągu ostatnich 3 lat, nie zostaną wykluczeni z tego badania.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie lub arytmia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA lub EF <50%) związana z pierwotną chorobą serca, niekontrolowana niedokrwienna lub ciężka wada zastawkowa serca lub którekolwiek z poniższych w obrębie 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny.
• Wcześniejsza terapia antracyklinami skumulowaną dawką równoważną doksorubicynie większą niż 240 mg/m2 pc.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Szczepionki przeciwko COVID-19 dostępne w Stanach Zjednoczonych nie są żywymi szczepionkami i są dozwolone, jeśli ostatnia dawka szczepionki (w schemacie wymagającym więcej niż 1 dawki) zostanie podana co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc lub obecne zapalenie płuc. Obejmuje to bezobjawowe nacieki w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej, które sugerują proces zapalny (tj. zapalenie płuc stopnia 1).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana infekcja wirusem HIV lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C (badanie na obecność przeciwciał i wynik dodatni potwierdzony analizą RNA). Jeśli pozytywne wyniki nie wskazują na prawdziwą aktywną lub przewlekłą infekcję, pacjenta można włączyć po omówieniu i uzyskaniu zgody badacza.
• Każdy inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do rozprawy.
• Dowody ostrej lub przewlekłej infekcji na przesiewowym radiografii klatki piersiowej.