CD40-Agonist, Flt3-Ligand und Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Nicht resezierbarer dreifach negativer Brustkrebs im Stadium III oder Stadium IV
• Alter 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus ECOG 0-2
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Dokumentierte fortschreitende Erkrankung, basierend auf einer röntgenologischen, klinischen oder pathologischen Beurteilung, während oder nach der letzten Krebstherapie.
• Für die anfängliche Sicherheitskohorte befindet sich der Proband in der zweiten oder dritten Behandlungslinie der Behandlung für metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankungen und hat 1 bis 2 vorherige Behandlungen für metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankungen erhalten. Für die Dosiserweiterung befindet sich der Proband in der Erst- bis Drittlinienbehandlung für metastasierende oder inoperable Erkrankungen und hat 0 bis 2 vorherige Therapien für metastatische oder inoperable Erkrankungen erhalten.
• Unter allen Patienten, die in die Erstlinienbehandlung aufgenommen werden, müssen die Probanden laut 22C3-Assay PD-L1-negativ sein und dürfen nicht für eine von der FDA zugelassene Standard-of-Care-Chemotherapie und eine Anti-PD-1/PD-L1-Kombinationstherapie als Alternative zu dieser klinischen Studie in Frage kommen .

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen

  • Neutrophile ≥ 1500/µl
  • Blutplättchen ≥ 100 x10(9)/l
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dl
  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/Minute
  • AST ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
  • ALT ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Leberbeteiligung, die ein Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN haben müssen)
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen

• Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patientinnen und/oder Partner, die chirurgisch steril oder postmenopausal sind, sind von dieser Anforderung ausgenommen.

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Eileiterunterbindung oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt: (1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat ODER ( 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
• Bereitstellung der Einwilligung für Biopsien vor und während der Behandlung. Biopsiestellen müssen Weichteiltumorläsionen oder zugängliche viszerale Erkrankungen sein, die mit akzeptablem klinischem Risiko (nach Einschätzung des Prüfarztes) biopsiert werden können; groß genug sind, um die Entnahme von Tumorgewebe für vorgeschlagene korrelative Studien zu ermöglichen (z. B. erwartetes Ziel von 6-8 Kernen bevorzugt, wenn möglich, unter Verwendung einer ≥ 18-Gauge-Nadel mit einer erwarteten Kernprobenlänge von 5 mm); und wurden vor der Einreise nicht bestrahlt. Dies schließt Knochenläsionen nicht ein. Dies kann viele Lungenläsionen und kleine Läsionen ausschließen.
• Messbare Erkrankung, die eine serielle Bewertung von mindestens einer Zielläsion(en) anhand der RECIST-1.1-Kriterien ermöglicht [100]. Zielläsionen, die für Tumormessungen ausgewählt werden, sollten jene sein, bei denen zusätzliche (z. B. palliative) Behandlungen nicht indiziert oder zu erwarten sind.
• Alle Resttoxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien (außer Alopezie, Fatigue Grad 2, Vitiligo, Endokrinopathien unter stabiler Ersatztherapie, Neuropathie Grad 2 durch Taxane oder Platin und Hörverlust Grad 2 durch Platin) müssen sich auf einen Schweregrad von Grad 1 oder weniger zurückbilden (oder zurückgegeben werden zum Ausgangswert) vor Erhalt der Studienbehandlung.
• Lesen, verstehen und geben Sie die schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls die Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), nachdem die Art der Studie vollständig erläutert wurde, und müssen bereit sein, alle Studienanforderungen und -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Unter allen Patienten, die in die Erstlinienbehandlung aufgenommen wurden, sollten die Tumore nicht PD-L1+ laut 22C3-Assays sein oder für eine von der FDA zugelassene Standard-of-Care-Chemotherapie und eine Anti-PD-1/PD-L1-Kombinationstherapie als Alternative zu dieser klinischen Studie in Frage kommen.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf mAbs in der Vorgeschichte.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-CD40-Antikörper oder rhuFlt3L-Produkt.
• Behandlung mit Anthrazyklin im metastasierten Setting.
• Vorherige Progression während einer Anthrazyklin-basierten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer (neo)adjuvanten Chemotherapie.
• Vorgeschichte von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Tumor mit bekannter Flt3-Mutation/Amplifikation
• Erhalt von Antikörpern, die auf T-Zell-Checkpoints oder Co-Stimulationswege abzielen, innerhalb von 4 Wochen, Anwendung anderer monoklonaler Therapien innerhalb von 4 Wochen und alle anderen Immuntherapien (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Kontrolle des Krebses) innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige T-Zell- oder andere zellbasierte Therapien innerhalb von 12 Wochen (oder 2 Wochen, wenn der Patient unter der vorherigen Behandlung eine Krankheitsprogression erlebte)
• Systemische Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen, vorherige fokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen oder Radiopharmaka (Strontium, Samarium) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung.
• Alle Kinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein, und die Patienten sollten sich erholen.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
• Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) können fortgesetzt werden, wenn der Patient eine stabile Dosis erhält. Nicht resorbierbares intraartikuläres Kortikosteroid und Ersatzsteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind zulässig.
• Andere frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Krebs; oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist.
• Aktive, unbehandelte Metastasen des zentralen Nervensystems.
• Patienten mit bekanntermaßen behandelten Hirnmetastasen sollten für 4 Wochen nach der Behandlung und vor der Aufnahme in die Studie neurologisch stabil sein. Die fortgesetzte Anwendung von Steroiden und/oder Antikonvulsiva (ohne Verdacht auf fortschreitende Hirnmetastasen) ist akzeptabel, wenn ≤ Äquivalent von 10 mg Prednison täglich. Beim Screening ist eine MRT des Gehirns erforderlich, um das Fehlen einer Progression zu dokumentieren.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte eines potenziellen Autoimmunsyndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, Endokrinopathien, Typ-1-Diabetes oder Patienten mit abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter oder anderen Syndromen, die dies tun würden Es ist nicht zu erwarten, dass es ohne einen externen Auslöser (z. B. arzneimittelbedingte Serumkrankheit oder Post-Streptokokken-Glomerulonephritis) wieder auftritt. Patienten mit leichtem Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen und die in den letzten 3 Jahren nicht wegen Asthma ins Krankenhaus eingeliefert wurden, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie oder Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV oder EF < 50 %) im Zusammenhang mit einer primären Herzerkrankung, unkontrollierter ischämischer oder schwerer Herzklappenerkrankung oder einer der folgenden Erkrankungen 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke.
• Vorherige Anthrazyklintherapie mit einer kumulativen Doxorubicin-Äquivalentdosis von mehr als 240 mg/m2.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Die in den Vereinigten Staaten erhältlichen COVID-19-Impfstoffe sind keine Lebendimpfstoffe und sind erlaubt, wenn die letzte Impfstoffdosis (eines Regimes, das mehr als 1 Dosis erfordert) mindestens 1 Woche vor Studieneinschreibung erhalten wird.
• Geschichte der (nicht infektiösen) Pneumonitis oder hat aktuelle Pneumonitis. Dazu gehören asymptomatische Infiltrate beim Screening des Thorax-CT-Scans, die auf einen entzündlichen Prozess hindeuten (d. h. Pneumonitis Grad 1).
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, bekannte HIV-Infektion oder positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis C (Antikörper-Screening und wenn positiv durch RNA-Analyse bestätigt). Wenn positive Ergebnisse nicht auf eine echte aktive oder chronische Infektion hindeuten, kann der Patient nach Rücksprache mit und Zustimmung des Prüfarztes aufgenommen werden.
• Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würde in den Prozess.
• Nachweis einer akuten oder chronischen Infektion bei der Screening-Thorax-Röntgenaufnahme.