CD40-agonist, Flt3-ligand en chemotherapie bij triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Inoperabele stadium III of stadium IV triple-negatieve borstkanker
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Prestatiestatus ECOG 0-2
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Gedocumenteerde progressieve ziekte, gebaseerd op radiografische, klinische of pathologische beoordeling, tijdens of na de laatste behandeling tegen kanker.
• Voor het initiële veiligheidscohort bevindt de patiënt zich in de tweede- tot derdelijnsbehandeling voor gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte, en heeft hij 1 tot 2 eerdere behandelingen gekregen voor gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte. Voor dosisuitbreiding bevindt de patiënt zich in de eerste- tot derdelijnssetting van behandeling voor gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte, en heeft 0 tot 2 eerdere behandelingen gekregen voor gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte.
• Van alle patiënten die zijn ingeschreven in de eerstelijnsbehandeling, moeten proefpersonen PD-L1-negatief zijn volgens de 22C3-assay en niet in aanmerking komen voor door de FDA goedgekeurde standaardbehandeling chemotherapie en anti-PD-1/PD-L1-combinatietherapie als alternatief voor deze klinische studie .

• Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen

  • Neutrofielen ≥ 1500/uL
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x10(9)/L
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.
  • Creatinine ≤ 2 mg/dL
  • Creatinineklaring >30 ml/minuut
  • ASAT ≤ 2,5 x ULN zonder, en ≤ 5 x ULN met levermetastasen
  • ALAT ≤ 2,5 x ULN zonder, en ≤ 5 x ULN met levermetastasen
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert of leveraandoening, die een totaal bilirubine ≤ 2 x ULN moeten hebben)
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN zonder, en ≤ 5 x ULN met levermetastasen

• Alle mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan dit onderzoek deelnemen, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het verloop van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Patiënten en/of partners die chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn, zijn vrijgesteld van deze vereiste.

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, burgerlijke staat, afbinden van de eileiders of vrijwillig celibatair blijven) die voldoet aan de volgende criteria: (1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan OF ( 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).
• Verlenen van toestemming voor biopten voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling. Biopsieplaatsen moeten tumorlaesies van zacht weefsel of toegankelijke viscerale ziekten zijn die kunnen worden gebiopteerd met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker); groot genoeg zijn om het verzamelen van tumorweefsel voor voorgestelde correlatieve onderzoeken mogelijk te maken (bijv. geanticipeerd doel van 6-8 kernen, indien haalbaar, met een naald van ≥ 18 gauge met een verwachte lengte van het kernmonster van 5 mm); en niet zijn bestraald voorafgaand aan binnenkomst. Botlaesies vallen hier niet onder. Dit kan veel longlaesies en kleine laesies uitsluiten.
• Meetbare ziekte die seriële beoordeling van ten minste één doellaesie(s) volgens RECIST 1.1-criteria mogelijk maakt [100]. Doellaesies die worden geselecteerd voor tumormetingen moeten die zijn waarvoor aanvullende (bijv. Palliatieve) behandelingen niet geïndiceerd of verwacht zijn.
• Alle resterende toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën (exclusief alopecia, graad 2 vermoeidheid, vitiligo, endocrinopathieën bij stabiele substitutietherapie, graad 2 neuropathie van taxanen of platina en graad 2 gehoorverlies van platina) moet verdwijnen tot graad 1 of minder (of terugkeren tot baseline) voorafgaand aan de ontvangst van de studiebehandeling.
• Gelezen, begrepen en verstrekte schriftelijke geïnformeerde toestemming, en indien van toepassing, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisatie, nadat de aard van het onderzoek volledig is uitgelegd, en moet bereid zijn om te voldoen aan alle studievereisten en -procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Van alle patiënten die deelnamen aan de eerstelijnsbehandeling, mogen tumoren niet PD-L1+ volgens 22C3-assays zijn of in aanmerking komen voor door de FDA goedgekeurde standaardbehandeling chemotherapie en anti-PD-1/PD-L1-combinatietherapie als alternatief voor deze klinische studie.
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op mAb's.
• Voorafgaande behandeling met een anti-CD40-antilichaam of rhuFlt3L-product.
• Behandeling met anthracycline in de gemetastaseerde setting.
• Eerdere progressie tijdens behandeling op basis van anthracycline of binnen 6 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante chemotherapie.
• Voorgeschiedenis van acute myeloïde leukemie (AML), of tumor met bekende Flt3-mutatie/amplificatie
• Ontvangst van een antilichaam gericht op T-celcontrolepunt of co-stimulatieroutes binnen 4 weken, gebruik van andere op monoklonale therapieën gebaseerde therapieën binnen 4 weken, en alle andere immunotherapie (tumorvaccin, cytokine of groeifactor gegeven om de kanker onder controle te krijgen) binnen 2 weken weken voorafgaand aan de geplande start van de studiebehandeling.
• Eerdere T-cel- of andere op cellen gebaseerde therapieën binnen 12 weken (of 2 weken als de patiënt ziekteprogressie vertoonde tijdens de eerdere behandeling)
• Systemische radiotherapie binnen 4 weken, eerdere focale radiotherapie binnen 2 weken of radiofarmaca (strontium, samarium) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Chemotherapie binnen 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de geplande start van de studiebehandeling.
• Eventuele kinaseremmers binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Chirurgie waarvoor lokale/epidurale anesthesie nodig is, moet ten minste 72 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid en de patiënten moeten hersteld zijn.
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken of systemische corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Topische, inhalatie- of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) kunnen worden voortgezet als de patiënt een stabiele dosis heeft. Niet-geabsorbeerde intra-articulaire corticosteroïden en vervangende steroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan.
• Andere eerdere maligniteiten, behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker of in situ kankers; of een andere vorm van kanker waarvan de patiënt al minstens 3 jaar ziektevrij is.
• Actieve, onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel.
• Patiënten met bekende behandelde hersenmetastasen dienen neurologisch stabiel te zijn gedurende 4 weken na de behandeling en voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voortgezet gebruik van steroïden en/of anticonvulsiva (bij afwezigheid van enig vermoeden van progressieve hersenmetastasen) is acceptabel indien ≤ equivalent van 10 mg prednison per dag. Hersen-MRI vereist bij screening om gebrek aan progressie te documenteren.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat met de behandeling wordt begonnen.
• Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of voorgeschiedenis van mogelijk auto-immuunsyndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie nodig waren, behalve patiënten met vitiligo, endocrinopathieën, diabetes type 1 of patiënten met verdwenen astma/atopie in de kindertijd of andere syndromen die zouden zal naar verwachting niet terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (bijv. geneesmiddelgerelateerde serumziekte of post-streptokokkenglomerulonefritis). Patiënten met milde astma die intermitterend gebruik van bronchusverwijders (zoals albuterol) nodig hebben en die in de voorgaande 3 jaar niet in het ziekenhuis zijn opgenomen voor astma, worden niet uitgesloten van dit onderzoek.
• Significante cardiovasculaire ziekte waaronder onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie of aritmie, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV of EF<50%) gerelateerd aan primaire hartziekte, ongecontroleerde ischemische of ernstige hartklepaandoening of een van de volgende 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval.
• Eerdere behandeling met anthracycline met een cumulatieve doxorubicine-equivalente dosis van meer dan 240 mg/m2.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. De COVID-19-vaccins die in de Verenigde Staten beschikbaar zijn, zijn geen levende vaccins en zijn toegestaan ​​als de laatste vaccindosis (van een regime dat meer dan 1 dosis vereist) ten minste 1 week voorafgaand aan de studie-inschrijving wordt ontvangen.
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis of heeft huidige pneumonitis. Dit geldt ook voor asymptomatische infiltraten bij screening op CT-thorax die wijzen op een ontstekingsproces (d.w.z. graad 1 pneumonitis).
• Actieve infectie die systemische therapie vereist, bekende hiv-infectie of positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C (antilichaamscreening en indien positief bevestigd door RNA-analyse). Als positieve resultaten niet wijzen op een echte actieve of chronische infectie, kan de patiënt worden ingeschreven na overleg met en instemming van de onderzoeker.
• Elke andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van het geneesmiddel aan het onderzoek zou kunnen verhogen of de interpretatie van de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in het proces.
• Bewijs van acute of chronische infectie op röntgenfoto van de thorax.