CD40 agonista, Flt3 ligand és kemoterápia hármas negatív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• Nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú hármas negatív mellrák
• 18 éves vagy idősebb
• Teljesítmény állapota ECOG 0-2
• Várható élettartam ≥ 12 hét
• Dokumentált progresszív betegség, radiográfiai, klinikai vagy patológiai értékelés alapján, az utolsó rákellenes kezelés alatt vagy azt követően.
• A kezdeti biztonsági kohorsz szempontjából az alany a metasztatikus vagy nem reszekálható betegség kezelésének második-harmadik vonalában van, és 1-2 korábbi kezelést kapott áttétes vagy nem reszekálható betegség miatt. A dózis növelése érdekében az alany a metasztatikus vagy nem reszekálható betegség első-harmadik vonalbeli kezelésében van, és 0-2 korábbi kezelést kapott áttétes vagy nem reszekálható betegség miatt.
• Az első vonalbeli kezelésbe bevont betegek közül az alanyoknak PD-L1-negatívnak kell lenniük a 22C3 vizsgálat szerint, és nem jogosultak az FDA által jóváhagyott standard kemoterápiára és anti-PD-1/PD-L1 kombinációs terápiára a klinikai vizsgálat alternatívájaként. .

• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak

  • Neutrophilek ≥ 1500/uL
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 10(9)/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl A betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet a vizsgáló döntése alapján. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon megkezdeni.
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dl
  • Kreatinin clearance >30 ml/perc
  • AST ≤ 2,5 x ULN anélkül, és ≤ 5 x ULN májmetasztázissal
  • ALT ≤ 2,5 X ULN anélkül, és ≤ 5 x ULN májmetasztázissal
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN (kivéve a Gilbert-szindrómában vagy májelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 2 X ULN-nek kell lennie)
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 X ULN anélkül, és ≤ 5 x ULN májmetasztázissal

• A vizsgálatban részt vevő összes fogamzóképes férfinak és nőnek bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyása után legalább 6 hónapig. A műtétileg steril vagy posztmenopauzás betegek és/vagy partnerek mentesülnek e követelmény alól.

  • Fogamzóképes nő az a nő (függetlenül a szexuális irányultságtól, családi állapottól, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak: (1) nem esett át méheltávolításon vagy bilaterális peteeltávolításon VAGY ( 2) legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
• Hozzájárulás megadása az előkezeléshez és a kezelés alatti biopsziához. A biopsziás helyeknek lágyrész-daganatos elváltozásoknak vagy hozzáférhető zsigeri betegségeknek kell lenniük, amelyekből (a vizsgáló megítélése szerint) elfogadható klinikai kockázat mellett lehet biopsziát venni; elég nagyok ahhoz, hogy lehetővé tegyék a tumorszövet összegyűjtését a javasolt korrelatív vizsgálatokhoz (pl. a 6-8 mag várható célját részesítsék előnyben, ha lehetséges, ≥ 18 gauge tűvel, 5 mm-es várható magmintahosszúsággal); és a belépés előtt nem sugározták be. Ez nem tartalmazza a csontsérüléseket. Ez számos tüdőléziót és kis elváltozást kizárhat.
• Mérhető betegség, amely lehetővé teszi legalább egy céllézió(k) sorozatos értékelését a RECIST 1.1 kritériumok alapján [100]. A daganatméréshez azokat a célléziókat kell kiválasztani, ahol további (például palliatív) kezelések nem javalltok vagy nem várhatók.
• A korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes fennmaradó toxicitásnak (kivéve az alopeciát, a 2-es fokozatú fáradtságot, a vitiligo-t, a stabil helyettesítő terápia során fellépő endokrinbántákat, a taxánok vagy platina okozta 2-es fokozatú neuropátiát és a platina okozta 2-es fokozatú halláskárosodást) 1-es vagy annál alacsonyabb súlyosságúra kell feloldódnia (vagy visszatérnie). kiindulási értékig) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• A vizsgálat természetének teljes körű ismertetése után elolvasta, megértette és megadta az írásos beleegyezését, valamint adott esetben az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) engedélyét, és késznek kell lennie arra, hogy megfeleljen az összes vizsgálati követelménynek és eljárásnak.

Kizárási kritériumok:

• Az első vonalbeli kezelésbe bevont betegek közül a daganatok nem lehetnek PD-L1+ 22C3 vizsgálatok szerint, és nem lehetnek alkalmasak az FDA által jóváhagyott standard kemoterápia és anti-PD-1/PD-L1 kombinációs terápia alkalmazására a klinikai vizsgálat alternatívájaként.
• Az anamnézisben szereplő súlyos túlérzékenységi reakciók mAb-ekkel szemben.
• Előzetes kezelés bármilyen anti-CD40 antitesttel vagy rhuFlt3L termékkel.
• Antraciklin kezelés metasztatikus környezetben.
• Előzetes progresszió antraciklin alapú kezelés alatt vagy a (neo)adjuváns kemoterápiás kezelés befejezését követő 6 hónapon belül.
• Korábbi akut myeloid leukémia (AML) vagy ismert Flt3 mutációval/amplifikációval járó daganat
• A T-sejt-ellenőrző pontot vagy a kostimulációs útvonalakat célzó antitestek beérkezése 4 héten belül, bármely más monoklonális alapú terápia alkalmazása 4 héten belül, és minden egyéb immunterápia (tumorvakcina, citokin vagy növekedési faktor a rák leküzdésére adott) 2 héten belül. héttel a vizsgálati kezelés tervezett kezdete előtt.
• Korábbi T-sejtes vagy más sejtalapú terápia 12 héten belül (vagy 2 héten belül, ha a beteg az előző kezelés során a betegség progresszióját tapasztalta)
• Szisztémás sugárterápia 4 héten belül, korábbi fokális sugárterápia 2 héten belül, vagy radiofarmakonok (stroncium, szamárium) 8 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.
• Kemoterápia 21 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt.
• Bármely kináz-gátló a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. A helyi/epidurális érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 72 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt be kell fejezni, és a betegeknek meg kell gyógyulniuk.
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés beadása előtt.
• Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása 4 héten belül vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása 2 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A helyi, inhalációs vagy intranazális (minimális szisztémás felszívódású) kortikoszteroidok alkalmazása folytatható, ha a beteg stabil adagot kap. A nem felszívódó intraartikuláris kortikoszteroidok és helyettesítő szteroidok (≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) megengedettek.
• Egyéb korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot vagy in situ rákot; vagy bármely más rák, amelytől a beteg legalább 3 éve betegségmentes.
• Aktív, kezeletlen központi idegrendszeri áttétek.
• Az ismerten kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek neurológiailag stabilnak kell lenniük a kezelést követő 4 hétig és a vizsgálatba való felvétel előtt. A szteroidok és/vagy antikonvulzív szerek folyamatos alkalmazása (progresszív agyi metasztázisok gyanúja hiányában) elfogadható, ha ≤ napi 10 mg prednizonnal egyenértékű. Az agy MRI-re van szükség a szűrés során a progresszió hiányának dokumentálására.
• Terhes vagy szoptató nők. Minden reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegnek negatív terhességi tesztet kell végeznie a kezelés megkezdése előtt.
• Aktív autoimmun betegség vagy dokumentált autoimmun betegség anamnézisében, vagy potenciális autoimmun szindróma anamnézisében, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelt, kivéve a vitiligo, endokrinopátiás, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában vagy más olyan szindrómában szenvedő betegeket, akik nem várható, hogy kiújuljon külső kiváltó ok hiányában (pl. gyógyszerrel összefüggő szérumbetegség vagy poszt-streptococcus glomerulonephritis). Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az enyhe asztmában szenvedő betegeket, akiknek időszakos hörgőtágító (például albuterol) alkalmazására van szükségük, és akik az elmúlt 3 évben nem kerültek kórházba asztma miatt.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan magas vérnyomást vagy aritmiát, a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya vagy EF<50%), amely elsődleges szívbetegséghez kapcsolódik, kontrollálatlan ischaemiás vagy súlyos szívbillentyű-betegség, vagy a következők bármelyike 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt: myocardialis infarktus, súlyos/instabil angina, coronaria bypass graft, pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset, tranziens ischaemiás roham.
• Korábbi antraciklin-terápia 240 mg/m2-nél nagyobb kumulatív doxorubicin-ekvivalens dózissal.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek. Az Egyesült Államokban elérhető COVID-19 vakcinák nem élő vakcinák, és akkor engedélyezettek, ha a végső vakcina adagot (egynél több adagot igénylő adagolási rendnél) legalább 1 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt megkapták.
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás vagy jelenleg fennálló tüdőgyulladása van. Ez magában foglalja a mellkasi CT-vizsgálat során jelentkező tünetmentes beszűrődéseket, amelyek gyulladásos folyamatra utalnak (pl. 1. fokozatú tüdőgyulladás).
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, ismert HIV-fertőzés vagy pozitív hepatitis B felületi antigén vagy hepatitis C teszt (antitestszűrés, és ha pozitív az RNS-analízis). Ha a pozitív eredmények nem valódi aktív vagy krónikus fertőzésre utalnak, a páciens a vizsgálatot végzővel való megbeszélés és a vele való egyetértés után bejegyezhető.
• Bármilyen egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a kísérleti gyógyszer adagolásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a beteget a belépésre. a tárgyalásba.
• Akut vagy krónikus fertőzés bizonyítéka a mellkasi röntgenfelvételen.