Agonista de CD40, Ligante Flt3 e Quimioterapia no Câncer de Mama Triplo Negativo

Critério de inclusão:

• Câncer de mama triplo negativo inoperável estágio III ou estágio IV
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Doença progressiva documentada, com base na avaliação radiográfica, clínica ou patológica, durante ou após a última terapia anticancerígena.
• Para a coorte de segurança inicial, o indivíduo está na configuração de segunda a terceira linha de tratamento para doença metastática ou irressecável e recebeu 1 a 2 regimes anteriores para doença metastática ou irressecável. Para a expansão da dose, o sujeito está na configuração de primeira a terceira linha de tratamento para doença metastática ou irressecável e recebeu 0 a 2 regimes anteriores para doença metastática ou irressecável.
• Entre qualquer paciente inscrito no cenário de tratamento de primeira linha, os indivíduos devem ser negativos para PD-L1 pelo ensaio 22C3 e não ser elegíveis para quimioterapia padrão de tratamento aprovada pela FDA e terapia de combinação anti-PD-1/PD-L1 como alternativa a este ensaio clínico .

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios

  • Neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100 x10(9)/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.
  • Creatinina ≤ 2 mg/dL
  • Depuração de creatinina >30 mL/minuto
  • AST ≤ 2,5 X LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática
  • ALT ≤ 2,5 X LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático, que devem ter bilirrubina total ≤ 2 X LSN)
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 X LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática

• Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar inscritos neste estudo devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Pacientes e/ou parceiros cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa estão isentos desta exigência.

  • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, ter feito uma laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: (1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral OU ( 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
• Fornecimento de consentimento para biópsias pré-tratamento e durante o tratamento. Os locais de biópsia devem ser lesões tumorais de tecidos moles ou doenças viscerais acessíveis que possam ser biopsiadas com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador); são grandes o suficiente para permitir a coleta de tecido tumoral para estudos correlativos propostos (por exemplo, meta antecipada de 6-8 núcleos preferida quando viável usando uma agulha de calibre ≥ 18 com um comprimento esperado de amostra de núcleo de 5 mm); e não foram irradiados antes da entrada. Isso não inclui lesões ósseas. Isso pode excluir muitas lesões pulmonares e pequenas lesões.
• Doença mensurável que permite a avaliação seriada de pelo menos uma(s) lesão(ões)-alvo pelos critérios RECIST 1.1 [100]. As lesões-alvo selecionadas para medições tumorais devem ser aquelas em que tratamentos adicionais (por exemplo, paliativos) não são indicados ou previstos.
• Toda toxicidade residual relacionada a terapias anticancerígenas anteriores (excluindo alopecia, fadiga de grau 2, vitiligo, endocrinopatias em terapia de substituição estável, neuropatia de grau 2 por taxanos ou platina e perda auditiva de grau 2 por platina) deve resolver para gravidade de grau 1 ou menos (ou retornar à linha de base) antes de receber o tratamento do estudo.
• Leia, entenda e forneça consentimento informado por escrito e, se aplicável, autorização do Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), após a natureza do estudo ter sido totalmente explicada, e deve estar disposto a cumprir todos os requisitos e procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Entre quaisquer pacientes inscritos no cenário de tratamento de primeira linha, os tumores não devem ser PD-L1+ por ensaios 22C3 ou elegíveis para quimioterapia padrão de tratamento aprovada pela FDA e terapia de combinação anti-PD-1/PD-L1 como alternativa a este ensaio clínico.
• História de reações graves de hipersensibilidade a mAbs.
• Tratamento prévio com qualquer anticorpo anti-CD40 ou produto rhuFlt3L.
• Tratamento com antraciclina no cenário metastático.
• Progressão anterior durante a terapia baseada em antraciclina ou dentro de 6 meses após a conclusão do regime de quimioterapia (neo) adjuvante.
• História prévia de leucemia mielóide aguda (LMA) ou tumor com mutação/amplificação Flt3 conhecida
• Recebimento de qualquer ponto de checagem de células T de anticorpo direcionado ou vias de coestimulação dentro de 4 semanas, uso de quaisquer outras terapias monoclonais dentro de 4 semanas e todas as outras imunoterapias (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) dentro de 2 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo.
• Células T anteriores ou outras terapias baseadas em células dentro de 12 semanas (ou 2 semanas se o paciente apresentar progressão da doença no tratamento anterior)
• Radioterapia sistêmica em 4 semanas, radioterapia focal anterior em 2 semanas ou radiofármacos (estrôncio, samário) em 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Quimioterapia dentro de 21 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início planejado do tratamento do estudo.
• Quaisquer inibidores de quinase dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo e os pacientes devem ser recuperados.
• Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do tratamento do estudo.
• Uso de medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas ou corticosteroides sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem ser continuados se o paciente estiver em uma dose estável. Corticosteróides intra-articulares não absorvidos e esteróides de reposição (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) serão permitidos.
• Outra malignidade anterior, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou cânceres in situ; ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos 3 anos.
• Metástases ativas e não tratadas do sistema nervoso central.
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas conhecidas devem estar neurologicamente estáveis ​​por 4 semanas após o tratamento e antes da inclusão no estudo. O uso continuado de esteróides e/ou anticonvulsivantes (na ausência de qualquer suspeita de metástases cerebrais progressivas) é aceitável se ≤ equivalente a 10 mg de prednisona diariamente. Ressonância magnética do cérebro necessária na triagem para documentar a falta de progressão.
• Mulheres grávidas ou amamentando. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento.
• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou história de potencial síndrome autoimune que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para pacientes com vitiligo, endocrinopatias, diabetes tipo 1 ou pacientes com asma/atopia infantil resolvida ou outras síndromes que Não se espera que ocorra recorrência na ausência de um gatilho externo (por exemplo, doença do soro relacionada a drogas ou glomerulonefrite pós-estreptocócica). Pacientes com asma leve que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como salbutamol) que não foram hospitalizados por asma nos últimos 3 anos não serão excluídos deste estudo.
• Doença cardiovascular significativa, incluindo angina pectoris instável, hipertensão ou arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classe III ou IV ou EF <50%) relacionada a doença cardíaca primária, doença cardíaca isquêmica ou valvar grave não controlada ou qualquer uma das seguintes dentro 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório.
• Terapia anterior com antraciclina com uma dose cumulativa equivalente à doxorrubicina superior a 240 mg/m2.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas COVID-19 disponíveis nos Estados Unidos não são vacinas vivas e são permitidas se a dose final da vacina (de um regime que requer mais de 1 dose) for recebida pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo.
• História de pneumonite (não infecciosa) ou tem pneumonia atual. Isso inclui infiltrados assintomáticos na tomografia computadorizada de tórax que são sugestivos de um processo inflamatório (ou seja, pneumonite grau 1).
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica, infecção conhecida por HIV ou teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou hepatite C (triagem de anticorpos e, se positivo, confirmado por análise de RNA). Se os resultados positivos não forem indicativos de uma verdadeira infecção ativa ou crônica, o paciente pode ser inscrito após discussão e concordância do Investigador.
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada no julgamento.
• Evidência de infecção aguda ou crônica na radiografia de tórax de rastreamento.