Агонист CD40, лиганд Flt3 и химиотерапия при тройном негативном раке молочной железы

Критерии включения:

• Нерезектабельный рак молочной железы стадии III или стадии IV с тройным отрицательным результатом
• Возраст 18 лет и старше
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание, основанное на рентгенологической, клинической или патологической оценке, во время или после последней противоопухолевой терапии.
• Для начальной когорты безопасности субъекты проходят лечение от второй до третьей линии по поводу метастатического или нерезектабельного заболевания и ранее получали от 1 до 2 схем лечения метастатического или нерезектабельного заболевания. Для увеличения дозы субъект находится в первой-третьей схеме лечения метастатического или нерезектабельного заболевания и получил от 0 до 2 предшествующих схем лечения метастатического или нерезектабельного заболевания.
• Среди всех пациентов, включенных в лечение первой линии, субъекты должны быть отрицательными по PD-L1 по анализу 22C3 и не иметь права на одобренный FDA стандарт химиотерапии и комбинированную терапию против PD-1/PD-L1 в качестве альтернативы этому клиническому испытанию. .

• Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям

  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10 (9)/л
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл Пациентам могут быть назначены переливания эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.
  • Креатинин ≤ 2 мг/дл
  • Клиренс креатинина >30 мл/мин
  • АСТ ≤ 2,5 х ВГН без метастазов в печень и ≤ 5 х ВГН с метастазами в печень
  • АЛТ ≤ 2,5 х ВГН без метастазов в печень и ≤ 5 х ВГН с метастазами в печень
  • Общий билирубин ≤ 1,5 X ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера или поражением печени, у которых общий билирубин должен быть ≤ 2 X ULN)
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН без метастазов в печень и ≤ 5 х ВГН с метастазами в печень

• Все мужчины, а также женщины детородного возраста, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в ходе исследования и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Пациенты и/или партнеры, стерильные хирургическим путем или находящиеся в постменопаузе, освобождаются от этого требования.

  • Женщина детородного возраста – это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшей перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: (1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии ИЛИ ( 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Предоставление согласия на биопсию до и во время лечения. Места биопсии должны быть опухолевыми поражениями мягких тканей или доступными висцеральными заболеваниями, биопсия которых может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (по оценке исследователя); достаточно велики, чтобы обеспечить сбор опухолевой ткани для предлагаемых корреляционных исследований (например, предполагаемая цель 6-8 ядер предпочтительна, когда это возможно с использованием иглы ≥ 18 калибра с ожидаемой длиной образца ядра 5 мм); и не подвергались облучению перед въездом. Сюда не входят поражения костей. Это может исключить многие поражения легких и небольшие поражения.
• Поддающееся измерению заболевание, позволяющее проводить серийную оценку по меньшей мере одного целевого очага(ов) по критериям RECIST 1.1 [100]. Целевыми поражениями, выбранными для измерения опухоли, должны быть те, для которых дополнительное (например, паллиативное) лечение не показано или не ожидается.
• Вся остаточная токсичность, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией (за исключением алопеции, утомляемости 2 степени, витилиго, эндокринопатий при стабильной заместительной терапии, невропатии 2 степени от таксанов или платины и потери слуха 2 степени от платины) должна разрешиться до степени тяжести 1 или ниже (или вернуться до исходного уровня) до получения исследуемого лечения.
• Прочитал, понял и предоставил письменное информированное согласие и, если применимо, разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) после того, как был полностью объяснен характер исследования, и должен быть готов соблюдать все требования и процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Среди любых пациентов, включенных в курс лечения первой линии, опухоли не должны быть PD-L1+ по результатам анализов 22C3 или соответствовать стандарту химиотерапии, утвержденному FDA, и комбинированной терапии анти-PD-1/PD-L1 в качестве альтернативы этому клиническому испытанию.
• В анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на mAb.
• Предварительное лечение любым антителом против CD40 или продуктом rhuFlt3L.
• Лечение антрациклином при наличии метастазов.
• Предшествующее прогрессирование во время терапии на основе антрациклинов или в течение 6 месяцев после завершения режима (нео)адъювантной химиотерапии.
• Предыдущий анамнез острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или опухоли с известной мутацией/амплификации Flt3
• Получение любого антитела, нацеленного на контрольную точку Т-клеток или пути костимуляции, в течение 4 недель, использование любых других моноклональных методов лечения в течение 4 недель и всех других видов иммунотерапии (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста, вводимые для контроля рака) в течение 2 недель до запланированного начала исследуемого лечения.
• Предшествующая Т-клеточная или другая клеточная терапия в течение 12 недель (или 2 недель, если у пациента наблюдалось прогрессирование заболевания на предшествующем лечении)
• Системная лучевая терапия в течение 4 недель, предшествующая фокальная лучевая терапия в течение 2 недель или радиофармпрепараты (стронций, самарий) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Химиотерапия в течение 21 дня или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до запланированного начала исследуемого лечения.
• Любые ингибиторы киназы в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Хирургическое вмешательство, требующее местной/эпидуральной анестезии, должно быть завершено не менее чем за 72 часа до введения исследуемого препарата, и пациенты должны прийти в себя.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до начала приема исследуемого препарата.
• Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель или системных кортикостероидов в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией) могут быть продолжены, если пациент находится на стабильной дозе. Разрешены неабсорбированные внутрисуставные кортикостероиды и заместительные стероиды (≤ 10 мг/день преднизона или эквивалента).
• Другие предшествующие злокачественные новообразования, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ; или любой другой рак, от которого пациент не болел в течение как минимум 3 лет.
• Активные, нелеченые метастазы в ЦНС.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг после лечения должны быть неврологически стабильными в течение 4 недель после лечения и до включения в исследование. Продолжение приема стероидов и/или противосудорожных препаратов (при отсутствии каких-либо подозрений на прогрессирующие метастазы в головной мозг) допустимо, если ≤ 10 мг преднизолона в сутки. МРТ головного мозга требуется при скрининге для подтверждения отсутствия прогрессирования.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или наличие в анамнезе потенциального аутоиммунного синдрома, требующего системных стероидов или иммуносупрессивных препаратов, за исключением пациентов с витилиго, эндокринопатиями, диабетом 1 типа или пациентов с разрешенной детской астмой/атопией или другими синдромами, которые не ожидается рецидива при отсутствии внешнего триггера (например, сывороточной болезни, связанной с приемом лекарств, или постстрептококкового гломерулонефрита). Пациенты с легкой астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров (таких как альбутерол), которые не были госпитализированы по поводу астмы в течение предшествующих 3 лет, не будут исключены из этого исследования.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию или аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или EF<50%), связанную с первичным заболеванием сердца, неконтролируемую ишемическую или тяжелую клапанную болезнь сердца или любое из следующего в пределах За 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.
• Предшествующая терапия антрациклинами с кумулятивной эквивалентной дозой доксорубицина более 240 мг/м2.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются следующим: вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Вакцины против COVID-19, доступные в Соединенных Штатах, не являются живыми вакцинами и разрешены, если последняя доза вакцины (схема, требующая более 1 дозы) получена по крайней мере за 1 неделю до включения в исследование.
• История (неинфекционного) пневмонита или текущий пневмонит. Сюда входят бессимптомные инфильтраты при скрининговой КТ грудной клетки, которые предполагают наличие воспалительного процесса (т. пневмония 1 степени).
• Активная инфекция, требующая системной терапии, известная ВИЧ-инфекция или положительный тест на поверхностный антиген гепатита В или гепатита С (скрининг на антитела и, если положительный результат подтверждается анализом РНК). Если положительные результаты не свидетельствуют об истинно активной или хронической инфекции, пациент может быть включен в исследование после обсуждения и согласия исследователя.
• Любое другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в суд.
• Доказательства острой или хронической инфекции при скрининговой рентгенографии грудной клетки.