CD40-agonist, Flt3-ligand og kjemoterapi ved trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Ikke-opererbar stadium III eller stadium IV Trippel negativ brystkreft
• Alder 18 år eller eldre
• Ytelsesstatus ECOG 0-2
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Dokumentert progressiv sykdom, basert på radiografisk, klinisk eller patologisk vurdering, under eller etter siste antikreftbehandling.
• For første sikkerhetskohort er pasienten i andre til tredje linje behandling for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom, og har mottatt 1 til 2 tidligere regimer for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom. For doseutvidelse er pasienten i første til tredje linje behandling for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom, og har mottatt 0 til 2 tidligere regimer for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom.
• Blant alle pasienter som er registrert i førstelinjebehandlingen, må forsøkspersonene være PD-L1 negative ved 22C3-analysen og ikke være kvalifisert for FDA-godkjent standardbehandling kjemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 kombinasjonsterapi som alternativ til denne kliniske studien .

• Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier

  • Nøytrofiler ≥ 1500/ul
  • Blodplater ≥ 100 x10(9)/L
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dL
  • Kreatininclearance >30 ml/minutt
  • AST ≤ 2,5 X ULN uten, og ≤ 5 x ULN med levermetastase
  • ALT ≤ 2,5 X ULN uten, og ≤ 5 x ULN med levermetastase
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom eller leverpåvirkning, som må ha en total bilirubin ≤ 2 X ULN)
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 X ULN uten, og ≤ 5 x ULN med levermetastase

• Alle menn så vel som kvinner i fertil alder som er registrert i denne studien, må samtykke i å bruke effektiv prevensjon i løpet av studien og i minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Pasienter og/eller partnere som er kirurgisk sterile eller postmenopausale er unntatt fra dette kravet.

  • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, sivilstatus, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier: (1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi ELLER ( 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
• Gi samtykke til forbehandlings- og underbehandlingsbiopsier. Biopsisteder må være bløtvevssvulster eller tilgjengelige viscerale sykdommer som kan biopsieres med akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren); er store nok til å tillate innsamling av tumorvev for foreslåtte korrelative studier (f.eks. forventet mål om 6-8 kjerner foretrukket når det er mulig ved bruk av en ≥ 18 gauge nål med en forventet kjerneprøvelengde på 5 mm); og har ikke blitt bestrålt før innreise. Dette inkluderer ikke beinlesjoner. Dette kan utelukke mange lungelesjoner og små lesjoner.
• Målbar sykdom som muliggjør seriell vurdering av minst én(e) mållesjon(er) etter RECIST 1.1-kriterier [100]. Mållesjoner valgt for tumormålinger bør være de der ytterligere (f.eks. palliative) behandlinger ikke er indisert eller forventet.
• All gjenværende toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger (unntatt alopeci, grad 2 fatigue, vitiligo, endokrinopatier på stabil erstatningsterapi, grad 2 nevropati fra taxaner eller platina og grad 2 hørselstap fra platina) må gå over til grad 1 alvorlighetsgrad eller mindre (eller returneres til baseline) før mottak av studiebehandling.
• Les, forstått og gitt skriftlig informert samtykke, og hvis aktuelt, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisasjon, etter at studiens art er fullstendig forklart, og må være villig til å overholde alle studiekrav og prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Blant alle pasienter som er registrert i førstelinjebehandlingen, bør svulster ikke være PD-L1+ ved 22C3-analyser eller kvalifisert for FDA-godkjent standardbehandling med kjemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 kombinasjonsterapi som alternativ til denne kliniske studien.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor mAbs.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst anti-CD40-antistoff eller rhuFlt3L-produkt.
• Behandling med antracyklin i metastatisk setting.
• Tidligere progresjon under antracyklinbasert behandling eller innen 6 måneder etter fullført (neo)adjuvant kjemoterapiregime.
• Tidligere historie med akutt myeloid leukemi (AML), eller svulst med kjent Flt3-mutasjon/amplifikasjon
• Mottak av antistoff rettet mot T-cellesjekkpunkt eller co-stimuleringsveier innen 4 uker, bruk av andre monoklonale terapier innen 4 uker, og all annen immunterapi (tumorvaksine, cytokin eller vekstfaktor gitt for å kontrollere kreften) innen 2 uker før planlagt studiestart.
• Tidligere T-celle- eller andre cellebaserte terapier innen 12 uker (eller 2 uker hvis pasienten opplevde sykdomsprogresjon etter tidligere behandling)
• Systemisk strålebehandling innen 4 uker, tidligere fokal strålebehandling innen 2 uker, eller radiofarmasøytika (strontium, samarium) innen 8 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Kjemoterapi innen 21 dager eller minst 5 halveringstider (den som er kortest) før planlagt oppstart av studiebehandlingen.
• Eventuelle kinasehemmere innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Kirurgi som krever lokal/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før administrasjon av studiemedikamentet, og pasientene skal være friske.
• Bruk av andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) før administrasjon av studiebehandling.
• Bruk av immundempende medisiner innen 4 uker eller systemiske kortikosteroider innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Lokale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan fortsettes dersom pasienten har en stabil dose. Ikke-absorberte intraartikulære kortikosteroider og erstatningssteroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) vil være tillatt.
• Annen tidligere malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft eller in situ-kreft; eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i minst 3 år.
• Aktive, ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet.
• Pasienter med kjente behandlede hjernemetastaser bør være nevrologisk stabile i 4 uker etter behandling og før studieregistrering. Fortsatt bruk av steroider og/eller antikonvulsiva (i fravær av mistanke om progressive hjernemetastaser) er akseptabelt hvis ≤ ekvivalent med prednison 10 mg daglig. Hjerne-MR kreves ved screening for å dokumentere manglende progresjon.
• Kvinner som er gravide eller ammer. Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest før behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller historie med potensielt autoimmunt syndrom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra pasienter med vitiligo, endokrinopatier, type 1 diabetes eller pasienter med løst astma/atopi eller andre syndromer som ville forventes ikke å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (f.eks. medikamentrelatert serumsykdom eller post-streptokokk glomerulonefritt). Pasienter med mild astma som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) som ikke har vært innlagt på sykehus for astma i løpet av de foregående 3 årene, vil ikke bli ekskludert fra denne studien.
• Signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert ustabil angina pectoris, ukontrollert hypertensjon eller arytmi, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV eller EF<50 %) relatert til primær hjertesykdom, ukontrollert iskemisk eller alvorlig hjerteklaffsykdom eller noe av det følgende innen 6 måneder før første dose av studiebehandling: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar bypassgraft, kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep.
• Tidligere antracyklinbehandling med en kumulativ doxorubicinekvivalent dose større enn 240 mg/m2.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. COVID-19-vaksinene som er tilgjengelige i USA er ikke levende vaksiner og er tillatt hvis den endelige vaksinedosen (av et regime som krever mer enn 1 dose) mottas minst 1 uke før studieregistrering.
• Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt eller har nåværende pneumonitt. Dette inkluderer asymptomatiske infiltrater på screening CT-skanning av brystet som tyder på en inflammatorisk prosess (dvs. lungebetennelse grad 1).
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, kjent HIV-infeksjon eller positiv test for hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C (antistoffscreening og hvis positiv bekreftet ved RNA-analyse). Hvis positive resultater ikke indikerer en ekte aktiv eller kronisk infeksjon, kan pasienten registreres etter diskusjon med og avtale med etterforskeren.
• Enhver annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse eller administrasjon av forsøksmedisin eller som kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for innreise. inn i rettssaken.
• Bevis på akutt eller kronisk infeksjon ved screening av røntgen av thorax.