CD40 激动剂、Flt3 配体和化疗治疗三阴性乳腺癌

纳入标准：

• 不可切除的 III 期或 IV 期三阴性乳腺癌
• 年满 18 岁
• 性能状态 ECOG 0-2
• 预期寿命≥12周
• 在最后一次抗癌治疗期间或之后，根据影像学、临床或病理学评估记录的进行性疾病。
• 对于初始安全队列，受试者处于转移性或不可切除性疾病的二线至三线治疗环境中，并且已经接受过 1 至 2 种针对转移性或不可切除性疾病的既往方案。 对于剂量扩展，受试者处于转移性或不可切除性疾病的一线至三线治疗环境中，并且已经接受过 0 至 2 种转移性或不可切除性疾病的既往方案。
• 在一线治疗环境中登记的任何患者中，受试者必须通过 22C3 检测为 PD-L1 阴性，并且不符合 FDA 批准的护理标准化疗和抗 PD-1/PD-L1 联合治疗作为该临床试验的替代方案.

• 筛选实验室值必须符合以下标准

  • 中性粒细胞≥1500/uL
  • 血小板 ≥ 100 x10(9)/L
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL 患者可根据研究者的判断接受红细胞输注以达到该血红蛋白水平。 初始治疗不得早于红细胞输注后的第二天。
  • 肌酐≤ 2 毫克/分升
  • 肌酐清除率 >30 毫升/分钟
  • AST ≤ 2.5 X ULN 无肝转移且≤ 5 x ULN 有肝转移
  • ALT ≤ 2.5 x ULN 无肝转移且≤ 5 x ULN 有肝转移
  • 总胆红素≤ 1.5 X ULN（患有吉尔伯特综合征或肝脏受累的患者除外，他们的总胆红素必须≤ 2 X ULN）
  • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 X ULN 无肝转移且≤ 5 x ULN 有肝转移

• 参加本试验的所有有生育潜力的男性和女性必须同意在试验过程中以及停止研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕措施。 手术绝育或绝经后的患者和/或伴侣不受此要求的约束。

  • 有生育能力的女性是指符合以下标准的任何女性（无论性取向、婚姻状况、是否接受过输卵管结扎术或选择保持独身）：( 1) 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术或 ( 2) 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。
• 提供治疗前和治疗中活检的同意书。 活检部位必须是软组织肿瘤病灶或可及的内脏疾病，可以在可接受的临床风险下进行活检（由研究者判断）；足够大以允许为拟议的相关研究收集肿瘤组织（例如，在可行的情况下，使用 ≥ 18 号针头和预期核心样本长度为 5 毫米时，首选 6-8 个核心的预期目标）；并且在进入之前没有被辐照过。 这不包括骨骼病变。 这可能会排除许多肺部病变和小病变。
• 可测量的疾病允许根据 RECIST 1.1 标准 [100] 对至少一个目标病变进行连续评估。 为肿瘤测量选择的目标病变应该是那些没有指示或预期进行额外（例如，姑息性）治疗的病变。
• 与既往抗癌治疗相关的所有残留毒性（不包括脱发、2 级疲劳、白斑、稳定替代疗法中的内分泌病、紫杉烷类药物或铂类药物引起的 2 级神经病变和铂类药物引起的 2 级听力损失）必须缓解至 1 级或以下严重程度（或退回）到基线）在接受研究治疗之前。
• 阅读、理解并提供书面知情同意书，如果适用，健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权，在研究的性质得到充分解释后，必须愿意遵守所有研究要求和程序。

排除标准：

• 在一线治疗环境中登记的任何患者中，肿瘤不应通过 22C3 检测为 PD-L1+ 或符合 FDA 批准的护理标准化疗和抗 PD-1/PD-L1 联合治疗作为该临床试验的替代方案。
• 对 mAb 的严重超敏反应史。
• 先前使用任何抗 CD40 抗体或 rhuFlt3L 产品进行治疗。
• 在转移环境中用蒽环类药物治疗。
• 在接受基于蒽环类药物的治疗期间或在完成（新）辅助化疗方案后 6 个月内出现进展。
• 既往有急性髓性白血病 (AML) 病史或已知 Flt3 突变/扩增的肿瘤
• 在 4 周内收到任何针对 T 细胞检查点或共刺激通路的抗体，在 4 周内使用任何其他基于单克隆的疗法，并在 2 周内接受所有其他免疫疗法（肿瘤疫苗、细胞因子或用于控制癌症的生长因子）在计划的研究治疗开始前几周。
• 12 周内的先前 T 细胞或其他基于细胞的疗法（如果患者在先前治疗中出现疾病进展，则为 2 周）
• 4 周内接受过全身放射治疗，2 周内接受过局部放射治疗，或在研究治疗首次给药前 8 周内接受过放射性药物（锶、钐）。
• 在计划的研究治疗开始前 21 天内或至少 5 个半衰期（以较短者为准）进行化疗。
• 研究治疗首次给药前 2 周内使用过任何激酶抑制剂。
• 在研究治疗药物首次给药前 4 周内进行过大手术。 需要局部/硬膜外麻醉的手术必须在研究药物给药前至少 72 小时完成，并且患者应该康复。
• 在研究治疗给药前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用其他研究药物。
• 在研究治疗首次给药前 4 周内使用过免疫抑制药物或在 2 周内使用过全身性皮质类固醇。 如果患者剂量稳定，可以继续局部、吸入或鼻内皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许使用未吸收的关节内皮质类固醇和替代类固醇（≤ 10 mg/天泼尼松或等效药物）。
• 其他既往恶性肿瘤，经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或原位癌除外；或患者至少 3 年无病的任何其他癌症。
• 活跃的、未经治疗的中枢神经系统转移。
• 已知已治疗脑转移的患者在治疗后 4 周内和研究登记前应保持神经稳定。 如果≤每天 10 mg 泼尼松的等效剂量，则继续使用类固醇和/或抗惊厥药（在不怀疑进行性脑转移的情况下）是可以接受的。 筛选时需要脑部 MRI 以记录缺乏进展。
• 怀孕或哺乳的妇女。 所有具有生殖潜能的女性患者在开始治疗前必须进行阴性妊娠试验。
• 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制药物的潜在自身免疫综合征病史，白斑病、内分泌病、1 型糖尿病患者或儿童哮喘/特应性或其他综合征已解决的患者除外在没有外部触发因素（例如，与药物相关的血清病或链球菌感染后肾小球肾炎）的情况下，预计不会复发。 需要间歇使用支气管扩张剂（如沙丁胺醇）且在过去 3 年内未因哮喘住院的轻度哮喘患者将不会被排除在本研究之外。
• 重大心血管疾病，包括不稳定型心绞痛、不受控制的高血压或心律失常、与原发性心脏病相关的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级或 EF<50%）、不受控制的缺血性或严重瓣膜性心脏病或以下任何一种疾病研究治疗首次给药前 6 个月：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作。
• 先前的蒽环类药物治疗累积多柔比星等效剂量大于 240 mg/m2。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 美国提供的 COVID-19 疫苗不是活疫苗，如果在研究登记前至少 1 周收到最后一剂疫苗（需要超过 1 剂的方案），则允许接种。
• 有（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。 这包括筛查胸部 CT 扫描时提示炎症过程（即 1 级肺炎）。
• 需要全身治疗的活动性感染，已知 HIV 感染，或乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎检测呈阳性（抗体筛查，如果通过 RNA 分析证实呈阳性）。 如果阳性结果不表示真正的活动性或慢性感染，则可以在与研究者讨论并同意后让患者入组。
• 任何其他急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与试验参与或试验药物管理相关的风险，或可能干扰试验结果的解释，并根据研究者的判断，会使患者不适合进入进入审判。
• 胸片筛查显示急性或慢性感染的证据。