Agonista CD40, ligando Flt3 e chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Tumore al seno triplo negativo non resecabile in stadio III o stadio IV
• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Malattia progressiva documentata, basata su valutazione radiografica, clinica o patologica, durante o successivamente all'ultima terapia antitumorale.
• Per la coorte di sicurezza iniziale, il soggetto è in un trattamento di seconda o terza linea per malattia metastatica o non resecabile e ha ricevuto da 1 a 2 regimi precedenti per malattia metastatica o non resecabile. Per l'espansione della dose, il soggetto è in prima o terza linea di trattamento per malattia metastatica o non resecabile e ha ricevuto da 0 a 2 regimi precedenti per malattia metastatica o non resecabile.
• Tra tutti i pazienti arruolati nell'impostazione del trattamento di prima linea, i soggetti devono essere PD-L1 negativi al test 22C3 e non essere idonei per la chemioterapia standard di cura approvata dalla FDA e la terapia di combinazione anti-PD-1/PD-L1 come alternativa a questo studio clinico .

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri

  • Neutrofili ≥ 1500/uL
  • Piastrine ≥ 100 x10(9)/L
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL I pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.
  • Creatinina ≤ 2 mg/dL
  • Clearance della creatinina >30 ml/minuto
  • AST ≤ 2,5 X ULN senza e ≤ 5 x ULN con metastasi epatiche
  • ALT ≤ 2,5 X ULN senza e ≤ 5 x ULN con metastasi epatiche
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico, che devono avere una bilirubina totale ≤ 2 X ULN)
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 X ULN senza e ≤ 5 x ULN con metastasi epatiche

• Tutti gli uomini e le donne in età fertile arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il corso dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Le pazienti e/o le partner chirurgicamente sterili o in postmenopausa sono esentate da tale obbligo.

  • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dallo stato civile, che ha subito una legatura delle tube o che è rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: (1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale OPPURE ( 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
• Fornitura del consenso per le biopsie pre-trattamento e durante il trattamento. I siti di biopsia devono essere lesioni tumorali dei tessuti molli o malattie viscerali accessibili che possono essere sottoposte a biopsia con un rischio clinico accettabile (a giudizio dello sperimentatore); sono sufficientemente grandi da consentire la raccolta del tessuto tumorale per gli studi correlativi proposti (ad es., obiettivo previsto di 6-8 carote preferito quando fattibile utilizzando un ago di calibro ≥ 18 con una lunghezza del campione di carota prevista di 5 mm); e non sono stati irradiati prima dell'ingresso. Questo non include le lesioni ossee. Questo può escludere molte lesioni polmonari e piccole lesioni.
• Malattia misurabile che consente la valutazione in serie di almeno una o più lesioni target secondo i criteri RECIST 1.1 [100]. Le lesioni target selezionate per le misurazioni del tumore devono essere quelle in cui non sono indicati o previsti trattamenti aggiuntivi (ad es. palliativi).
• Tutta la tossicità residua correlata a precedenti terapie antitumorali (escluse alopecia, affaticamento di grado 2, vitiligine, endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile, neuropatia di grado 2 da taxani o platino e perdita dell'udito di grado 2 da platino) deve risolversi al grado 1 o meno al basale) prima di ricevere il trattamento in studio.
• Letto, compreso e fornito consenso informato scritto e, se applicabile, autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), dopo che la natura dello studio è stata completamente spiegata e deve essere disposto a rispettare tutti i requisiti e le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Tra tutti i pazienti arruolati nell'impostazione del trattamento di prima linea, i tumori non devono essere PD-L1+ secondo i test 22C3 o idonei per la chemioterapia standard di cura approvata dalla FDA e la terapia di combinazione anti-PD-1/PD-L1 come alternativa a questo studio clinico.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli mAbs.
• Precedente trattamento con qualsiasi anticorpo anti-CD40 o prodotto rhuFlt3L.
• Trattamento con antracicline nel setting metastatico.
• Precedente progressione durante la terapia a base di antracicline o entro 6 mesi dal completamento del regime chemioterapico (neo)adiuvante.
• Storia precedente di leucemia mieloide acuta (AML) o tumore con nota mutazione/amplificazione di Flt3
• Ricezione di qualsiasi anticorpo mirato al punto di controllo delle cellule T o ai percorsi di costimolazione entro 4 settimane, uso di qualsiasi altra terapia a base monoclonale entro 4 settimane e qualsiasi altra immunoterapia (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita somministrato per controllare il cancro) entro 2 settimane prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio.
• Terapie precedenti con linfociti T o altre terapie cellulari entro 12 settimane (o 2 settimane se il paziente ha manifestato progressione della malattia durante il trattamento precedente)
• Radioterapia sistemica entro 4 settimane, precedente radioterapia focale entro 2 settimane o radiofarmaci (stronzio, samario) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Chemioterapia entro 21 giorni o almeno 5 emivite (qualunque sia più breve) prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio.
• Qualsiasi inibitore della chinasi entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio e i pazienti devono essere guariti.
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane o corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I corticosteroidi topici, inalatori o intranasali (con assorbimento sistemico minimo) possono essere continuati se il paziente assume una dose stabile. Saranno consentiti corticosteroidi intraarticolari non assorbiti e steroidi sostitutivi (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente).
• Altri tumori maligni pregressi, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o dei tumori in situ; o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da almeno 3 anni.
• Metastasi del sistema nervoso centrale attive, non trattate.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate note devono essere neurologicamente stabili per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell'arruolamento nello studio. L'uso continuato di steroidi e/o anticonvulsivanti (in assenza di qualsiasi sospetto di metastasi cerebrali progressive) è accettabile se ≤ equivalente di prednisone 10 mg al giorno. Risonanza magnetica cerebrale richiesta allo screening per documentare la mancanza di progressione.
• Donne in gravidanza o allattamento. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento.
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, o anamnesi di potenziale sindrome autoimmune che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei pazienti con vitiligine, endocrinopatie, diabete di tipo 1 o pazienti con asma/atopia infantile risolta o altre sindromi che potrebbero non dovrebbe ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (ad esempio, malattia da siero correlata al farmaco o glomerulonefrite post-streptococcica). I pazienti con asma lieve che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) che non sono stati ricoverati per asma nei 3 anni precedenti non saranno esclusi da questo studio.
• Malattia cardiovascolare significativa inclusa angina pectoris instabile, ipertensione o aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV New York Heart Association o FE<50%) correlata a malattia cardiaca primaria, ischemia incontrollata o grave malattia valvolare cardiaca o una qualsiasi delle seguenti condizioni all'interno 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio.
• Precedente terapia con antracicline con una dose cumulativa equivalente di doxorubicina superiore a 240 mg/m2.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID-19 disponibili negli Stati Uniti non sono vaccini vivi e sono consentiti se la dose finale del vaccino (di un regime che richiede più di 1 dose) viene ricevuta almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio.
• Storia di polmonite (non infettiva) o polmonite in corso. Ciò include infiltrati asintomatici allo screening della TC del torace che suggeriscono un processo infiammatorio (ad es. polmonite di grado 1).
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica, infezione da HIV nota o test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o dell'epatite C (schermo anticorpale e se positivo confermato dall'analisi dell'RNA). Se i risultati positivi non sono indicativi di una vera infezione attiva o cronica, il paziente può essere arruolato dopo discussione e accordo con lo sperimentatore.
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco allo studio o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso nel processo.
• Evidenza di infezione acuta o cronica alla radiografia del torace di screening.