CD40-agonisti, Flt3-ligandi ja kemoterapia kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi
• Suorituskykytila ​​ECOG 0-2
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Dokumentoitu etenevä sairaus, joka perustuu radiografiseen, kliiniseen tai patologiseen arvioon viimeisen syöpähoidon aikana tai sen jälkeen.
• Alkuperäisen turvallisuuskohortin osalta koehenkilö on toisen tai kolmannen rivin hoitomuodossa metastasoituneen tai ei-leikkauskelpoisen taudin hoitoon, ja hän on saanut 1-2 aikaisempaa hoito-ohjelmaa metastaattisen tai ei-leikkaavan taudin hoitoon. Annoksen laajentamista varten kohde on ensimmäisestä kolmanteen hoitolinjaan metastaattisen tai ei-leikkauskelpoisen taudin hoitoon, ja hän on saanut 0 - 2 aikaisempaa hoito-ohjelmaa metastaattisen tai ei-leikkaavan taudin hoitoon.
• Kaikkien ensilinjan hoitoon ilmoittautuneiden potilaiden on oltava PD-L1-negatiivisia 22C3-määrityksessä, eivätkä he saa FDA:n hyväksymää hoitostandardin mukaista kemoterapiaa ja anti-PD-1/PD-L1-yhdistelmähoitoa vaihtoehtona tälle kliiniselle tutkimukselle. .

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit

  • Neutrofiilit ≥ 1500/uL
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 10(9)/l
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl Potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan punasolusiirron jälkeisenä päivänä.
  • Kreatiniini ≤ 2 mg/dl
  • Kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min
  • AST ≤ 2,5 x ULN ilman ja ≤ 5 x ULN maksametastaasin kanssa
  • ALT ≤ 2,5 x ULN ilman ja ≤ 5 x ULN maksametastaasin kanssa
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksavaivoja, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2 X ULN)
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN ilman ja ≤ 5 x ULN maksametastaasin kanssa

• Kaikkien tähän tutkimukseen osallistuvien miesten ja naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Potilaat ja/tai kumppanit, jotka ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla, on vapautettu tästä vaatimuksesta.

  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on jokainen nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, siviilisäädystä, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit: (1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston TAI ( 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Suostumuksen antaminen esihoitoa ja hoidon aikana otettuja biopsioita varten. Biopsiapaikkojen on oltava pehmytkudoskasvainvaurioita tai helposti saatavilla olevia sisäelinten sairauksia, joista voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä kliinisellä riskillä (tutkijan arvioiden mukaan); ovat riittävän suuria mahdollistaakseen kasvainkudoksen keräämisen ehdotettuja korrelatiivisia tutkimuksia varten (esim. 6-8 ytimen odotettu tavoite on edullinen, kun se on mahdollista käyttämällä ≥ 18 gaugen neulaa, jonka ydinnäytteen oletettu pituus on 5 mm); eikä niitä ole säteilytetty ennen maahantuloa. Tämä ei sisällä luuvaurioita. Tämä voi sulkea pois monia keuhkovaurioita ja pieniä vaurioita.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka mahdollistaa vähintään yhden kohdevaurion sarjaarvioinnin RECIST 1.1 -kriteereillä [100]. Tuumorimittauksiin valittujen kohdevaurioiden tulee olla sellaisia, joissa lisähoitoja (esim. palliatiivisia) ei ole aiheellista tai odotettavissa.
• Kaikki jäännöstoksisuus, joka liittyy aikaisempiin syöpähoitoihin (pois lukien hiustenlähtö, asteen 2 väsymys, vitiligo, endokrinopatiat stabiilissa korvaushoidossa, asteen 2 neuropatia taksaaneista tai platinasta ja asteen 2 kuulonalenema platinasta) on hävinnyt vaikeusasteen 1 tai sitä pienemmäksi (tai palautuva). lähtötasoon) ennen tutkimushoidon saamista.
• Lue, ymmärtänyt ja antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja soveltuvin osin sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja tilivelvollisuuslain (HIPAA) valtuutuksen sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty täysin, ja hänen on oltava valmis noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia ja -menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

• Ensimmäisen linjan hoitoon otetuista potilaista kasvainten ei pitäisi olla PD-L1+ 22C3-määrityksillä tai FDA:n hyväksymän standardin mukaiseen hoitokemoterapiaan ja anti-PD-1/PD-L1-yhdistelmähoitoon vaihtoehtona tälle kliiniselle tutkimukselle.
• Aiemmat vaikeat yliherkkyysreaktiot mAb:ille.
• Ennen käsittelyä millä tahansa anti-CD40-vasta-aineella tai rhuFlt3L-tuotteella.
• Hoito antrasykliinillä metastaattisissa olosuhteissa.
• Aiempi eteneminen antrasykliinipohjaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä (neo)adjuvanttikemoterapian päättymisestä.
• Aiempi akuutti myelooinen leukemia (AML) tai kasvain, jossa on tunnettu Flt3-mutaatio/amplifikaatio
• Kaikkien T-solujen tarkistuspisteisiin tai yhteisstimulaatioreitteihin kohdistuvien vasta-aineiden vastaanottaminen 4 viikon sisällä, minkä tahansa muun monoklonaalisten hoitojen käyttö 4 viikon sisällä ja kaikki muu immunoterapia (kasvainrokote, sytokiini tai kasvutekijä syövän hallintaan) 2:n sisällä viikkoa ennen suunniteltua tutkimushoidon alkamista.
• Aiemmat T-solu- tai muut solupohjaiset hoidot 12 viikon sisällä (tai 2 viikon sisällä, jos potilas on kokenut sairauden etenemistä edellisen hoidon aikana)
• Systeeminen sädehoito 4 viikon sisällä, aiempi fokaalinen sädehoito 2 viikon sisällä tai radiofarmaseuttiset lääkkeet (strontium, samarium) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kemoterapia 21 päivän sisällä tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista.
• Kaikki kinaasi-inhibiittorit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Paikallispuudutusta/epiduraalipuudutusta vaativa leikkaus on suoritettava loppuun vähintään 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen antamista, ja potilaiden tulee toipua.
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon antamista.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 4 viikon aikana tai systeemisten kortikosteroidien käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Paikallisia, inhaloitavia tai nenänsisäisiä kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä) voidaan jatkaa, jos potilas saa vakaan annoksen. Imeytymättömät nivelensisäiset kortikosteroidit ja korvaavat steroidit (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) ovat sallittuja.
• Muut aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ -syöpä; tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään 3 vuotta.
• Aktiiviset, hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet.
• Potilaiden, joilla tunnetaan hoidettuja aivometastaaseja, tulee olla neurologisesti stabiileja 4 viikon ajan hoidon jälkeen ja ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Steroidien ja/tai antikonvulsanttien käytön jatkaminen (jos ei epäillä etenevien aivometastaasien esiintymistä) on hyväksyttävää, jos ≤ vastaa prednisonia 10 mg päivässä. Aivojen MRI vaaditaan seulonnassa, jotta voidaan dokumentoida etenemisen puute.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Kaikilla naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen raskaustesti ennen hoidon aloittamista.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaushistoria tai mahdollinen autoimmuunisyndrooma, joka vaati systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi potilailla, joilla on vitiligo, endokrinopatiat, tyypin 1 diabetes tai potilaat, joilla on parantunut lapsuuden astma/atopia tai muu oireyhtymä, joka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (esim. lääkkeisiin liittyvä seerumitauti tai poststreptokokki-glomerulonefriitti). Tästä tutkimuksesta ei suljeta pois lievää astmaa sairastavia potilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden (kuten albuterolin) ajoittaista käyttöä ja jotka eivät ole olleet astman vuoksi sairaalahoidossa kolmen edeltävän vuoden aikana.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpainetauti tai rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV tai EF < 50 %), joka liittyy primaariseen sydänsairauteen, hallitsematon iskeeminen tai vaikea läppäsairaus tai jokin seuraavista 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus.
• Aikaisempi antrasykliinihoito kumulatiivisella doksorubisiinia vastaavalla annoksella yli 240 mg/m2.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöhyke (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Yhdysvalloissa saatavilla olevat COVID-19-rokotteet eivät ole eläviä rokotteita, ja ne ovat sallittuja, jos viimeinen rokoteannos (yli yhden annoksen vaativassa hoito-ohjelmassa) on saatu vähintään viikko ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus tai sinulla on tällä hetkellä keuhkokuume. Tämä sisältää oireettomia infiltraatteja seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa, jotka viittaavat tulehdusprosessiin (esim. asteen 1 pneumoniitti).
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, tunnettu HIV-infektio tai positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille tai hepatiitti C:lle (vasta-aineseulonta ja jos positiivinen on vahvistettu RNA-analyysillä). Jos positiiviset tulokset eivät ole osoitus todellisesta aktiivisesta tai kroonisesta infektiosta, potilas voidaan ottaa mukaan tutkijan kanssa keskusteltuaan ja hänen suostumuksellaan.
• Mikä tahansa muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voisi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai koelääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan tehdä potilaasta sopimattoman oikeudenkäyntiin.
• Todisteet akuutista tai kroonisesta infektiosta rintakehän röntgenkuvauksessa.