CD40-agonist, Flt3-ligand og kemoterapi ved tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Ikke-operable trin III eller trin IV tredobbelt negativ brystkræft
• Alder 18 år eller ældre
• Ydelsesstatus ECOG 0-2
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Dokumenteret progressiv sygdom, baseret på radiografisk, klinisk eller patologisk vurdering, under eller efter sidste anticancerbehandling.
• For den indledende sikkerhedskohorte er patienten i anden til tredje linje af behandling for metastatisk eller ikke-operabel sygdom og har modtaget 1 til 2 tidligere regimer for metastatisk eller ikke-operabel sygdom. Til dosisudvidelse er patienten i første til tredje linje i behandling for metastatisk eller ikke-operabel sygdom og har modtaget 0 til 2 tidligere regimer for metastatisk eller ikke-operabel sygdom.
• Blandt alle patienter, der er tilmeldt førstelinjebehandlingen, skal forsøgspersoner være PD-L1-negative ved 22C3-analyse og ikke være berettiget til FDA-godkendt standardbehandlingskemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 kombinationsterapi som alternativ til dette kliniske forsøg .

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier

  • Neutrofiler ≥ 1500/uL
  • Blodplader ≥ 100 x 10(9)/L
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dL
  • Kreatininclearance >30 ml/minut
  • AST ≤ 2,5 X ULN uden og ≤ 5 x ULN med levermetastase
  • ALT ≤ 2,5 X ULN uden og ≤ 5 x ULN med levermetastase
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom eller leverpåvirkning, som skal have en total bilirubin ≤ 2 X ULN)
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 X ULN uden og ≤ 5 x ULN med levermetastase

• Alle mænd såvel som kvinder i den fødedygtige alder, der er tilmeldt dette forsøg, skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøget og i mindst 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen. Patienter og/eller partnere, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale, er undtaget fra dette krav.

  • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier: (1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi ELLER ( 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
• Afgivelse af samtykke til for- og underbehandlingsbiopsier. Biopsisteder skal være tumorlæsioner i blødt væv eller tilgængelige viscerale sygdomme, der kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator); er store nok til at muliggøre opsamling af tumorvæv til foreslåede korrelative undersøgelser (f.eks. det forventede mål på 6-8 kerner foretrukket, når det er muligt, ved brug af en ≥ 18 gauge nål med en forventet kerneprøvelængde på 5 mm); og er ikke blevet bestrålet før indrejsen. Dette inkluderer ikke knoglelæsioner. Dette kan udelukke mange lungelæsioner og små læsioner.
• Målbar sygdom, der muliggør seriel vurdering af mindst én(n) mållæsion(er) efter RECIST 1.1-kriterier [100]. Mållæsioner udvalgt til tumormålinger bør være dem, hvor yderligere (f.eks. palliative) behandlinger ikke er indiceret eller forventet.
• Al resterende toksicitet relateret til tidligere anticancerbehandlinger (undtagen alopeci, grad 2 træthed, vitiligo, endokrinopatier på stabil substitutionsterapi, grad 2 neuropati fra taxaner eller platin og grad 2 høretab fra platin) skal forsvinde til grad 1 sværhedsgrad eller mindre (eller returneres til baseline) før modtagelse af undersøgelsesbehandling.
• Læst, forstået og givet skriftligt informeret samtykke og, hvis det er relevant, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisation, efter at undersøgelsens art er blevet fuldstændig forklaret, og skal være villig til at overholde alle undersøgelseskrav og procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Blandt alle patienter, der er inkluderet i førstelinjebehandlingen, bør tumorer ikke være PD-L1+ ved 22C3-assays eller kvalificerede til FDA-godkendt standardbehandlingskemoterapi og anti-PD-1/PD-L1 kombinationsterapi som alternativ til dette kliniske forsøg.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for mAbs.
• Forudgående behandling med ethvert anti-CD40-antistof eller rhuFlt3L-produkt.
• Behandling med antracyklin i metastaserende omgivelser.
• Forudgående progression under antracyklinbaseret behandling eller inden for 6 måneder efter afsluttet (neo)adjuverende kemoterapiregime.
• Tidligere historie med akut myeloid leukæmi (AML) eller tumor med kendt Flt3 mutation/amplifikation
• Modtagelse af ethvert antistof rettet mod T-celle checkpoint eller co-stimuleringsveje inden for 4 uger, brug af enhver anden monoklonalt baserede terapi inden for 4 uger og al anden immunterapi (tumorvaccine, cytokin eller vækstfaktor givet for at kontrollere canceren) inden for 2 uger før den planlagte start af studiebehandlingen.
• Tidligere T-celle- eller andre cellebaserede behandlinger inden for 12 uger (eller 2 uger, hvis patienten oplevede sygdomsprogression på den tidligere behandling)
• Systemisk strålebehandling inden for 4 uger, forudgående fokal strålebehandling inden for 2 uger, eller radiofarmaka (strontium, samarium) inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kemoterapi inden for 21 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den planlagte start af studiebehandlingen.
• Eventuelle kinasehæmmere inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før indgivelse af forsøgslægemidlet, og patienterne skal være raske.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af studiebehandlingen.
• Brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger eller systemiske kortikosteroider inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Topikale, inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsættes, hvis patienten er på en stabil dosis. Ikke-absorberede intraartikulære kortikosteroider og erstatningssteroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) vil være tilladt.
• Anden tidligere malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft eller in situ-cancer; eller enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst 3 år.
• Aktive, ubehandlede metastaser i centralnervesystemet.
• Patienter med kendte behandlede hjernemetastaser bør være neurologisk stabile i 4 uger efter behandling og før studieindskrivning. Fortsat brug af steroider og/eller antikonvulsiva (i fravær af mistanke om progressive hjernemetastaser) er acceptabelt, hvis ≤ ækvivalent med prednison 10 mg dagligt. Hjerne-MR påkrævet ved screening for at dokumentere manglende progression.
• Kvinder, der er gravide eller ammer. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest inden behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, eller historie med potentielt autoimmunt syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen for patienter med vitiligo, endokrinopatier, type 1-diabetes eller patienter med løst astma/atopi eller andre syndromer, som ville forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (f.eks. lægemiddelrelateret serumsyge eller post-streptokok glomerulonefritis). Patienter med mild astma, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), som ikke har været indlagt på grund af astma i de foregående 3 år, vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse.
• Signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension eller arytmi, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV eller EF<50 %) relateret til primær hjertesygdom, ukontrolleret iskæmisk eller alvorlig hjerteklapsygdom eller et af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald.
• Tidligere antracyklinbehandling med en kumulativ doxorubicin-ækvivalent dosis større end 240 mg/m2.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. COVID-19-vaccinerne, der er tilgængelige i USA, er ikke levende vacciner og er tilladt, hvis den endelige vaccinedosis (af et regime, der kræver mere end 1 dosis) modtages mindst 1 uge før tilmelding til studiet.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis eller har aktuel pneumonitis. Dette inkluderer asymptomatiske infiltrater på screening CT-scanning af brystet, der tyder på en inflammatorisk proces (dvs. lungebetændelse grad 1).
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, kendt HIV-infektion eller positiv test for hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C (antistofscreening og hvis positiv bekræftet ved RNA-analyse). Hvis positive resultater ikke er tegn på en ægte aktiv eller kronisk infektion, kan patienten tilmeldes efter drøftelse med og aftale med investigator.
• Enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller indgivelse af forsøgslægemiddel eller kunne forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i retssagen.
• Bevis for akut eller kronisk infektion ved screening af thorax.