Agonista de CD40, ligando de Flt3 y quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama triple negativo en estadio III o estadio IV no resecable
• 18 años o más
• Estado funcional ECOG 0-2
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Enfermedad progresiva documentada, basada en la evaluación radiográfica, clínica o patológica, durante o después de la última terapia contra el cáncer.
• Para la cohorte de seguridad inicial, el sujeto se encuentra en un entorno de tratamiento de segunda a tercera línea para enfermedad metastásica o irresecable, y ha recibido 1 o 2 regímenes previos para enfermedad metastásica o irresecable. Para la expansión de la dosis, el sujeto se encuentra en un entorno de tratamiento de primera a tercera línea para la enfermedad metastásica o irresecable, y ha recibido de 0 a 2 regímenes previos para la enfermedad metastásica o irresecable.
• Entre cualquier paciente inscrito en el entorno de tratamiento de primera línea, los sujetos deben ser PD-L1 negativos según el ensayo 22C3 y no ser elegibles para la quimioterapia estándar de atención aprobada por la FDA y la terapia combinada anti-PD-1/PD-L1 como alternativa a este ensayo clínico .

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios

  • Neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100 x10(9)/L
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.
  • Creatinina ≤ 2 mg/dL
  • Depuración de creatinina > 30 ml/minuto
  • AST ≤ 2,5 X ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática
  • ALT ≤ 2,5 X ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert o afectación hepática, que deben tener una bilirrubina total ≤ 2 X LSN)
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 X ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática

• Todos los hombres y mujeres en edad fértil inscritos en este ensayo deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el transcurso del ensayo y durante al menos 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio. Los pacientes y/o parejas estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas están exentos de este requisito.

  • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios: (1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral O ( 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
• Provisión de consentimiento para biopsias previas al tratamiento y durante el tratamiento. Los sitios de biopsia deben ser lesiones tumorales de tejidos blandos o enfermedades viscerales accesibles que se puedan biopsiar con un riesgo clínico aceptable (a juicio del investigador); son lo suficientemente grandes como para permitir la recolección de tejido tumoral para los estudios correlativos propuestos (p. ej., se prefiere el objetivo anticipado de 6-8 núcleos cuando sea factible usando una aguja de calibre ≥ 18 con una longitud de muestra de núcleo esperada de 5 mm); y no han sido irradiados antes de la entrada. Esto no incluye lesiones óseas. Esto puede excluir muchas lesiones pulmonares y lesiones pequeñas.
• Enfermedad medible que permite la evaluación en serie de al menos una lesión objetivo según los criterios RECIST 1.1 [100]. Las lesiones diana seleccionadas para las mediciones tumorales deben ser aquellas en las que no se indiquen o anticipen tratamientos adicionales (p. ej., paliativos).
• Toda la toxicidad residual relacionada con terapias anticancerígenas anteriores (excluyendo alopecia, fatiga de grado 2, vitíligo, endocrinopatías en terapia de reemplazo estable, neuropatía de grado 2 por taxanos o platino y pérdida auditiva de grado 2 por platino) debe resolverse a una gravedad de grado 1 o menos (o regresar). al valor inicial) antes de recibir el tratamiento del estudio.
• Leer, comprender y proporcionar el consentimiento informado por escrito y, si corresponde, la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA), después de que se haya explicado completamente la naturaleza del estudio, y debe estar dispuesto a cumplir con todos los requisitos y procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Entre los pacientes inscritos en el entorno de tratamiento de primera línea, los tumores no deben ser PD-L1+ según los ensayos 22C3 o elegibles para la quimioterapia estándar de atención aprobada por la FDA y la terapia combinada anti-PD-1/PD-L1 como alternativa a este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a mAb.
• Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-CD40 o producto rhuFlt3L.
• Tratamiento con antraciclina en el contexto metastásico.
• Progresión previa durante el tratamiento basado en antraciclinas o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen de quimioterapia (neo)adyuvante.
• Antecedentes previos de leucemia mieloide aguda (LMA) o tumor con mutación/amplificación conocida de Flt3
• Recepción de cualquier punto de control de anticuerpos dirigidos a las células T o vías de coestimulación dentro de las 4 semanas, uso de cualquier otra terapia basada en monoclonales dentro de las 4 semanas y todas las demás inmunoterapias (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) dentro de las 2 semanas antes del inicio planificado del tratamiento del estudio.
• Terapias previas con células T u otras basadas en células dentro de las 12 semanas (o 2 semanas si el paciente experimentó una progresión de la enfermedad en el tratamiento anterior)
• Radioterapia sistémica dentro de las 4 semanas, radioterapia focal previa dentro de las 2 semanas o radiofármacos (estroncio, samario) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Quimioterapia dentro de los 21 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio planificado del tratamiento del estudio.
• Cualquier inhibidor de la cinasa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio y los pacientes deben recuperarse.
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas o corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden continuarse si el paciente está en una dosis estable. Se permitirán corticosteroides intraarticulares no absorbidos y esteroides de reemplazo (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• Otras neoplasias malignas previas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o cánceres in situ tratados adecuadamente; o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Metástasis del sistema nervioso central activas y no tratadas.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas conocidas deben estar neurológicamente estables durante 4 semanas después del tratamiento y antes de la inscripción en el estudio. El uso continuado de esteroides y/o anticonvulsivos (en ausencia de cualquier sospecha de metástasis cerebrales progresivas) es aceptable si ≤ equivalente a 10 mg de prednisona al día. Resonancia magnética cerebral requerida en la evaluación para documentar la falta de progresión.
• Mujeres embarazadas o lactantes. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome autoinmune potencial que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto en pacientes con vitíligo, endocrinopatías, diabetes tipo 1 o pacientes con asma/atopia infantil resuelta u otros síndromes que no se espera que recurra en ausencia de un desencadenante externo (p. ej., enfermedad del suero relacionada con fármacos o glomerulonefritis posestreptocócica). Los pacientes con asma leve que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) que no hayan sido hospitalizados por asma en los 3 años anteriores no serán excluidos de este estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa que incluye angina de pecho inestable, hipertensión no controlada o arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association o FE <50 %) relacionada con enfermedad cardíaca primaria, enfermedad cardíaca valvular grave o isquémica no controlada o cualquiera de las siguientes dentro de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio.
• Tratamiento previo con antraciclinas con una dosis equivalente acumulada de doxorrubicina superior a 240 mg/m2.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas COVID-19 disponibles en los Estados Unidos no son vacunas vivas y están permitidas si la dosis final de la vacuna (de un régimen que requiere más de 1 dosis) se recibe al menos 1 semana antes de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o tiene neumonitis actual. Esto incluye infiltrados asintomáticos en la tomografía computarizada de tórax que sugieren un proceso inflamatorio (es decir, neumonitis de grado 1).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por VIH conocida o prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B o hepatitis C (prueba de detección de anticuerpos y si es positiva confirmada por análisis de ARN). Si los resultados positivos no son indicativos de una verdadera infección activa o crónica, el paciente puede inscribirse después de discutirlo con el investigador y obtener su aprobación.
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo o podría interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el juicio.
• Evidencia de infección aguda o crónica en la radiografía de tórax.