Zkouška k hodnocení bezpečnosti a imunogenicity modifikované vakcíny proti cytomegaloviru (CMV) na bázi modifikované vakcíny proti vakcinii Ankara (MVA) (Triplex®)

Kritéria pro zařazení:

• Infekce HIV-1, zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou HIV enzymu nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jiný způsob než počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigen, plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.

POZNÁMKA: Termín "licencovaný" se vztahuje na sadu schválenou FDA v USA, která je vyžadována pro všechny studie IND.

Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném preparátu antigenu a/nebo odlišném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmatickým HIV -1 virová zátěž RNA.

• V současné době na kontinuální ART po dobu ≥48 týdnů před vstupem do studie. To je definováno jako kontinuální ART sestávající z alespoň 2 nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) a buď inhibitoru proteázy posíleného nízkou dávkou ritonaviru nebo kobicistatem, inhibitorem integrázy nebo nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NNRTI) pro 48 - týdenní období před vstupem do studie bez přerušení ART déle než 7 po sobě jdoucích dnů.

POZNÁMKA 1: Jiné režimy ART mohou být přijatelné. Seznam přijatelných režimů ART naleznete v A5355 PSWP. U všech režimů, které nejsou uvedeny, se musí místa poradit s týmem pro protokol.

POZNÁMKA 2: Úpravy režimů ART před vstupem do studie jsou přípustné s výjimkou časového období uvedeného v protokolu.

• Hladina HIV-1 RNA <75 kopií/ml (nebo pod limitem detekce klinicky certifikovaných testů) po dobu nejméně 48 týdnů před vstupem do studie, s použitím testu schváleného FDA provedeného jakoukoli laboratoří v USA, která má Dodatky k vylepšení klinických laboratoří certifikace (CLIA) nebo její ekvivalent. Účastník musí mít minimálně dvě hodnoty za posledních 48 týdnů získané s odstupem >30 dnů, přičemž poslední hodnota byla získána během 45 dnů před vstupem.

POZNÁMKA: Jednotlivá stanovení, která jsou mezi kvantifikačním limitem testu a 500 kopií/ml (tj. „blipy“), jsou povolena, pokud jsou předchozí i následující stanovení pod úrovní kvantifikace. Hodnota screeningu může sloužit jako následná nedetekovatelná hodnota po výkyvu.

• Počet buněk CD4+ >250 buněk/μl, získaný během 45 dnů před vstupem do studie v jakékoli americké laboratoři, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent.

• Následující laboratorní hodnoty získané do 45 dnů před vstupem (pokud není uvedeno jinak) jakoukoli laboratoří v USA, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 nebo clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice na webu FSTRF.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 3 X ULN
  • Hemoglobin A1c (HgbA1c) <6,5 % (během 90 dnů před vstupem)
• Pozitivní sérologie CMV imunoglobulinu G protilátek (IgG) s použitím testu schváleného FDA v jakékoli americké laboratoři, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent kdykoli před vstupem do studie.
• Účastníci léčby statiny musí být stabilní na stejné dávce po dobu alespoň 12 předchozích týdnů bez předpokládané změny statinu nebo dávky během prvních 48 týdnů studie.
• U jedinců s reprodukčním potenciálem, kteří jsou schopni otěhotnět, negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před vstupem do studie na kterékoli americké klinice nebo laboratoři, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent, nebo používá bod péče (POC )/test osvobozený od CLIA.

POZNÁMKA: Jedinci s reprodukčním potenciálem, kteří jsou schopni otěhotnět, jsou definováni jako jedinci, kteří dosáhli menarche a kteří nebyli po menopauze alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) ≥ 40 IU/ml nebo 24 po sobě jdoucích měsíců. měsíce, pokud FSH není k dispozici, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců a nepodstoupily sterilizační proceduru (např. hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo salpingektomii).

• Účastnice, které jsou schopny otěhotnět nebo otěhotnět (tj. mají reprodukční potenciál) a účastní se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí souhlasit s používáním antikoncepce/antikoncepce, jak je uvedeno níže, nebo souhlasit s tím, že se neúčastní procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnit, darování spermatu, oplodnění in vitro) po dobu nejméně 14 dnů před zahájením 2dávkového očkovacího režimu v den vstupu/den 0 až po dobu nejméně 60 dnů po poslední vakcinaci ve 4. týdnu.
• Jedinci s reprodukčním potenciálem, kteří jsou schopni otěhotnět, jsou definováni výše. Jedinci s reprodukčním potenciálem, kteří jsou schopni oplodnění, jsou definováni jako jedinci, kteří nemají prokázanou azoospermii.

Přijatelná antikoncepce/antikoncepce pro tuto studii zahrnuje použití jedné nebo více z následujících metod:

• Kondomy se spermicidem
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Hormonální terapie (např. antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty, kroužky nebo injekce)

Účastníci, kteří nemají reprodukční potenciál, jsou způsobilí, aniž by vyžadovali použití antikoncepční metody. Přijatelná dokumentace nedostatku reprodukčního potenciálu zahrnuje písemnou dokumentaci nebo ústní sdělení od lékaře nebo personálu lékaře ve zdrojových dokumentech jednoho nebo více z následujících:

• Chirurgicky sterilní hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální tubární ligací (doloženo v lékařských záznamech nebo ultrazvukem)
• Postmenopauza s účastnicí uvádějící alespoň 2letou anamnézu amenorey nebo sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 30 mIU/ml
• Chirurgicky sterilní po úspěšné vazektomii

POZNÁMKA: Účastník nemusí být schopen poskytnout písemný důkaz o partnerově vasektomii, sterilizaci nebo menopauzálním stavu, protože partner účastníka obvykle není zařazen do stejné studie, aby poskytl souhlas se zveřejněním těchto informací. Do zdrojových dokumentů by měla být zapsána ústní zpráva účastníka o statutu partnera.

• Jedinci ve věku ≥ 18 až ≤ 65 let při vstupu do studie.
• Schopnost a ochota účastníka poskytnout informovaný souhlas.
• Ochota účastníka nechat si získat a uložit studijní vzorky.

POZNÁMKA: Ačkoli je pro všechny účastníky vyžadován souhlas s poskytováním genitální sekrece v každém časovém bodě, nemožnost produkovat vzorky genitálního sekretu v jednom nebo více časových bodech není vyloučena.

Kritéria vyloučení:

• Neschválená modifikace v režimu ART během 12 týdnů před vstupem do studie nebo předpokládaná/zamýšlená modifikace ART během období studie.

POZNÁMKA: Některé úpravy dávek ART během 12 týdnů před vstupem do studie jsou povoleny. Kromě toho je povolena změna ve formulaci (např. ze standardní formulace na kombinaci s fixní dávkou) během 12 týdnů před vstupem do studie. Substituce jednoho léku v rámci třídy (např. přechod z nevirapinu na efavirenz, z atazanaviru na darunavir, z TDF na TAF) je povolena během 12 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou přechodu z jakéhokoli jiného NRTI na/z abakaviru . Žádné další změny v ART během 12 týdnů před vstupem do studie nejsou povoleny.

• Počet buněk Nadir CD4+ <100 buněk/μl provedený jakoukoli laboratoří v USA, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent.

POZNÁMKA: Pokud dokumentace není k dispozici, je odvolání účastníka přijatelné, pokud odesílající lékař potvrdí, že odvolání účastníka je v souladu se znalostmi a úsudkem odesílajícího lékaře.

• Kojení.
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní poruchy, včetně, aniž by byl výčet omezující, zánětlivých onemocnění střev, sklerodermie, těžké psoriázy, myokarditidy, uveitidy, pneumonitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, oční neuritidy, myasthenia gravis, nedostatečnosti nadledvin, neléčené hypotyreózy a/nebo autoimunitní tyreoiditida nebo sarkoidóza.

POZNÁMKA: V případě dotazů souvisejících s definicí autoimunitních poruch by se pracoviště měla obrátit na klinickou řídící komisi (CMC) A5355 podle části Správa studie.

• Známá alergie/citlivost nebo jakákoli přecitlivělost na složky vakcíny.
• Použití antikoagulancií, poruchy krvácení nebo stav spojený s prodlouženou dobou krvácení, který by kontraindikoval im injekci.

POZNÁMKA: Denní užívání aspirinu není vyloučeno.

• Použití léků s anti-CMV aktivitou během 14 dnů před vstupem do studie (včetně, ale bez omezení, gancikloviru, valgancikloviru, foskarnetu, cidofoviru a letermoviru).

POZNÁMKA: Lze použít acyklovir a valaciklovir.

• Jakákoli epizoda symptomatického CMV onemocnění během 12 měsíců před vstupem do studie.
• Předchozí obdržení jakékoli experimentální CMV vakcíny kdykoli.
• Použití jakéhokoli infuzního krevního produktu nebo imunoglobulinu během 3 měsíců před vstupem do studie.
• Použití imunomodulátorů (např. interleukinů, interferonů, cyklosporinu a monoklonálních protilátek), vakcíny proti HIV, systémové cytotoxické chemoterapie nebo výzkumné terapie během 60 dnů před vstupem do studie.

POZNÁMKA: Účastníci, kteří dostávají stabilní fyziologické dávky glukokortikoidů, definované jako prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent, nebudou vyloučeni. Stabilní fyziologické dávky glukokortikoidů by neměly být po dobu trvání studie přerušeny. Kromě toho nebudou vyloučeni účastníci užívající inhalační nebo topické kortikosteroidy.

• Záměr použít imunomodulátory (např. IL-2, IL-12, interferony nebo modifikátory TNF) v průběhu studie.
• Preexistující kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes mellitus diagnostikované lékařem.

POZNÁMKA 1: Anamnéza nebo současná diagnóza onemocnění koronárních tepen, anginy pectoris, infarktu myokardu, předchozí intervence na koronární tepně (stenting, angioplastika), onemocnění periferních tepen (klaudikace, periferní arteriální angioplastika nebo procedura periferního arteriálního bypassu), cerebrovaskulární onemocnění (mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka s dokumentovanou aterosklerózou karotidy nebo aorty) nebo aneuryzma břišní aorty jsou pro tuto studii vylučující.

POZNÁMKA 2: Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako ≥160/100 mmHg ve dvou případech, je vyloučena. Samotná preexistující anamnéza hypertenze není vylučující.

• Pro osoby ve věku nad 40 let je riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) 10leté American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) > 15 % (http://www.cvriskcalculator.com/) do 45 dnů před nástupem do studia.
• Obdržení vakcíny do 4 týdnů před vstupem do studie.

POZNÁMKA: Tato omezení se vztahují na jakoukoli vakcínu bez MVA, včetně schválených a experimentálních vakcín proti SARS-Cov-2/COVID-19.

• Příjem vakcín na bázi MVA (např. proti HIV nebo tuberkulóze) během 1 roku před vstupem do studie.
• Aktivní demence spojená s HIV.
• Aktivní hepatitida C (definovaná jako pozitivní protilátka (Ab) proti viru hepatitidy C (HCV) a detekovatelná HCV RNA během 24 týdnů před vstupem do studie).
• Aktivní hepatitida B (definovaná jako negativní povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb), pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo HBV DNA detekovatelná do 24 týdnů před vstupem do studie).

POZNÁMKA 1: Účastníci s HBV DNA potlačenou na antivirovém režimu obsahujícím anti-HBV látky jsou způsobilí, pokud měli HBV DNA BLQ během posledních 24 týdnů nebo při screeningu.

POZNÁMKA 2: Předchozí dokumentace pozitivních HBsAb je přijatelným důkazem, že hepatitida B není přítomna. Pokud je HBsAb BLQ nebo dokumentace není k dispozici, HBsAg a HBcAb by měly být zdokumentovány před vstupem do studie. Účastníci, kteří mají pozitivní HBcAb, ale BLQ HBsAg a HBsAb (izolovaný pozitivní stav HBcAb), musí mít provedenou HBV DNA polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a potvrzenou jako BLQ, aby byl účastník způsobilý.

• Podezření na aktivní rektální, genitální nebo faryngeální chlamydie, kapavku nebo syfilis (na základě výsledků screeningových testů a dalších klinických informací). Tito účastníci musí být léčeni a mohou být znovu vyšetřeni 30 dní nebo déle po léčbě. Léčba musí být zdokumentována.

POZNÁMKA: Screening na chlamydie a kapavku pouze testem amplifikace nukleové kyseliny (NAAT). U osob s pozitivním imunotestem na syfilis (EIA) nebo rychlým obnovením plazmy (RPR) musí být pro potvrzení proveden test na bázi treponema, avšak pouze důkaz aktivní infekce by vyloučil subjekt ze studie.

• Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.
• Akutní nebo závažné onemocnění, podle názoru zkoušejícího, vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 14 dnů před vstupem.

POZNÁMKA: Pokyny týkající se infekce COVID-19 naleznete v protokolu.

• Tělesná teplota >38°C.
• Žádný důkaz imunity vůči planým neštovicím.

POZNÁMKA: Sérologie by měla být použita k ověření anamnézy planých neštovic, pokud účastník nehlásí v anamnéze plané neštovice nebo nemá zdokumentované dokončení série vakcín proti planým neštovicím.