Forsøg for at evaluere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en modificeret Vaccinia Ankara (MVA)-baseret anti-cytomegalovirus (CMV) vaccine (Triplex®)

Inklusionskriterier:

• HIV-1-infektion, dokumenteret af enhver licenseret hurtig HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescens immunoassay (E/CIA) testkit, på ethvert tidspunkt før studiestart og bekræftet af en licenseret Western blot eller en anden antistoftest af en anden metode end den indledende hurtige HIV og/eller E/CIA, eller ved HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral belastning.

BEMÆRK: Udtrykket "licenseret" henviser til et amerikansk FDA-godkendt kit, som er påkrævet til alle IND-undersøgelser.

WHO (World Health Organization) og CDC (Centers for Disease Control and Prevention) retningslinjer påbyder, at bekræftelse af det indledende testresultat skal bruge en test, der er forskellig fra den, der blev brugt til den indledende vurdering. En reaktiv indledende hurtig test bør bekræftes af enten en anden type hurtig analyse eller en E/CIA, der er baseret på et andet antigenpræparat og/eller et andet testprincip (f.eks. indirekte versus konkurrerende), eller et Western blot eller et plasma HIV -1 RNA viral belastning.

• I øjeblikket på kontinuerlig ART i ≥48 uger før studiestart. Dette er defineret som kontinuerlig ART bestående af mindst 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) og enten en proteasehæmmer boostet med lavdosis ritonavir eller med cobicistat, en integrasehæmmer eller en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) for de 48 -uge før studiestart uden ART-afbrydelse længere end 7 på hinanden følgende dage.

BEMÆRK 1: Andre ART-regimer kan være acceptable. For en liste over acceptable ART-regimer, se venligst A5355 PSWP. For alle regimer, der ikke er angivet, skal websteder konsultere protokolteamet.

BEMÆRK 2: Ændringer af ART-regimer forud for undersøgelsesindtræden er tilladt undtagen i den tidsperiode, der er angivet i protokollen.

• HIV-1 RNA niveau <75 kopier/ml (eller under grænsen for detektion af klinisk certificerede assays) i mindst 48 uger før studiestart, ved brug af et FDA-godkendt assay udført af ethvert amerikansk laboratorium, der har en klinisk laboratorieforbedring. (CLIA) certificering eller tilsvarende. Deltageren skal have mindst to værdier inden for de sidste 48 uger opnået med >30 dages mellemrum, med den seneste værdi opnået inden for 45 dage før indrejse.

BEMÆRK: Enkeltbestemmelser, der ligger mellem assaykvantificeringsgrænsen og 500 kopier/ml (dvs. "blips") er tilladt, så længe de foregående og efterfølgende bestemmelser begge er under kvantificeringsniveauet. Screeningsværdien kan tjene som den efterfølgende uopdagelige værdi efter et blip.

• CD4+-celletal >250 celler/μL, opnået inden for 45 dage før studiestart på ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering eller tilsvarende.

• Følgende laboratorieværdier, opnået inden for 45 dage før indrejse (medmindre andet er angivet) af et amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering eller tilsvarende:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3
  • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 eller kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på FSTRF-webstedet.
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 3 X ULN
  • Hæmoglobin A1c (HgbA1c) <6,5 % (inden for 90 dage før indrejse)
• Positiv CMV-immunoglobulin G-antistof (IgG)-serologi, ved brug af en FDA-godkendt analyse på ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering eller tilsvarende på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart.
• Deltagere i statinbehandling skal være stabile på den samme dosis i mindst de foregående 12 uger uden nogen forventet ændring i statin eller dosis i løbet af de første 48 uger af undersøgelsen.
• For personer med reproduktionspotentiale, som er i stand til at blive gravide, en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før studiestart af enhver amerikansk klinik eller laboratorium, der har en CLIA-certificering eller tilsvarende, eller bruger et plejepunkt (POC) )/CLIA-frafaldet test.

BEMÆRK: Individer med reproduktionspotentiale, som er i stand til at blive gravide, defineres som personer, der har nået menarche, og som ikke har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder med follikelstimulerende hormon (FSH) ≥40 IE/ml eller 24 på hinanden følgende måneder måneder, hvis en FSH ikke er tilgængelig, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder og ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure (f.eks. hysterektomi, bilateral oophorektomi eller salpingektomi).

• Deltagere, der er i stand til at imprægnere eller blive gravide (dvs. af reproduktionspotentiale) og deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal acceptere at praktisere prævention/prævention som angivet nedenfor eller acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering) i mindst 14 dage før starten af ​​2-dosis vaccineregimet ved indgang/dag 0 til mindst 60 dage efter den endelige vaccination i uge 4.
• Individer med reproduktionspotentiale, som er i stand til at blive gravide, er defineret ovenfor. Individer med reproduktionspotentiale, som er i stand til at imprægnere, defineres som individer, der ikke har dokumenteret azoospermi.

Acceptabel prævention/prævention til denne undersøgelse omfatter brugen af ​​en eller flere af følgende metoder:

• Kondomer med et sæddræbende middel
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
• Intrauterin enhed (IUD)
• Hormonbaseret behandling (f.eks. p-piller, plastre, implantater, ringe eller injektioner)

Deltagere, der ikke er af reproduktionspotentiale, er berettigede uden at kræve brug af en præventionsmetode. Acceptabel dokumentation for manglende reproduktionspotentiale omfatter skriftlig dokumentation eller mundtlig kommunikation fra en kliniker eller klinikers personale i kildedokumenter for en eller flere af følgende:

• Kirurgisk steril ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral tubal ligering (dokumenteret i lægejournaler eller ved ultralyd)
• Postmenopausal med deltager, der rapporterer mindst en 2-årig historie med amenoré eller et serum follikelstimulerende hormon (FSH) >30 mIU/ml
• Kirurgisk steril efter en vellykket vasektomi

BEMÆRK: Deltageren er muligvis ikke i stand til at fremlægge skriftligt bevis for en partners vasektomi, sterilisering eller overgangsalderens status, da deltagerens partner normalt ikke er tilmeldt den samme undersøgelse for at give samtykke til frigivelse af disse oplysninger. Den mundtlige rapport fra deltageren om deres partners status skal skrives ind i kildedokumenterne.

• Individer i alderen ≥ 18 til ≤ 65 år ved studiestart.
• Deltagerens evne og vilje til at give informeret samtykke.
• Deltagerens vilje til at få undersøgelsesprøver opnået og opbevaret.

BEMÆRK: Selvom enighed om at give genital sekretion på hvert tidspunkt er påkrævet for alle deltagere, er manglende evne til at producere genital sekretionsprøver på et eller flere tidspunkter ikke udelukkende

Ekskluderingskriterier:

• Ikke-godkendt ændring af ART-regimen inden for de 12 uger før studiestart eller forventet/påtænkt ændring af ART i løbet af undersøgelsesperioden.

BEMÆRK: Visse modifikationer af ART-doser i løbet af de 12 uger før studiestart er tilladt. Derudover er ændring i formulering (f.eks. fra standardformulering til fastdosiskombination) tilladt inden for 12 uger før studiestart. En enkelt lægemiddelsubstitution inden for klassen (f.eks. skift fra nevirapin til efavirenz, fra atazanavir til darunavir, fra TDF til TAF) er tilladt inden for 12 uger før studiestart, med undtagelse af et skift mellem enhver anden NRTI til/fra abacavir . Ingen andre ændringer i ART inden for de 12 uger før studiestart er tilladt.

• Nadir CD4+ celletal <100 celler/μL udført af ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering eller tilsvarende.

BEMÆRK: Hvis dokumentation ikke er tilgængelig, er tilbagekaldelse af deltager acceptabel, forudsat at den henvisende læge bekræfter, at deltagerens tilbagekaldelse er i overensstemmelse med den henvisende læges viden og dømmekraft.

• Amning.
• Anamnese med eller aktive autoimmune lidelser, herunder men ikke begrænset til inflammatoriske tarmsygdomme, sklerodermi, svær psoriasis, myocarditis, uveitis, pneumonitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, optisk neuritis, myasthenia gravis, binyrebarkinsufficiens og hypothyroidisme, hyperthyroidisme, hyperthyroidisme autoimmun thyroiditis eller sarkoidose.

BEMÆRK: For spørgsmål relateret til definitionen af ​​autoimmune lidelser, bør steder kontakte A5355 klinisk forvaltningskomité (CMC) i henhold til afsnittet om undersøgelsesstyring.

• Kendt allergi/følsomhed eller enhver overfølsomhed over for komponenter i vaccinen.
• Brug af antikoagulantia, blødningsforstyrrelser eller tilstand forbundet med forlænget blødningstid, som ville kontraindicere IM-injektion.

BEMÆRK: Brug af daglig aspirin er ikke udelukkende.

• Brug af lægemidler med anti-CMV-aktivitet inden for 14 dage før studiestart (herunder, men ikke begrænset til, ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir og letermovir).

BEMÆRK: Acyclovir og valacyclovir kan bruges.

• Enhver episode af symptomatisk CMV-sygdom inden for 12 måneder før studiestart.
• Tidligere modtagelse til enhver tid af enhver eksperimentel CMV-vaccine.
• Brug af et hvilket som helst infusionsblodprodukt eller immunglobulin inden for 3 måneder før studiestart.
• Anvendelse af immunmodulatorer (f.eks. interleukiner, interferoner, cyclosporin og monoklonale antistoffer), HIV-vaccine, systemisk cytotoksisk kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 60 dage før studiestart.

BEMÆRK: Deltagere, der modtager stabile fysiologiske glukokortikoiddoser, defineret som prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende, vil ikke blive udelukket. Stabile fysiologiske glukokortikoiddoser bør ikke seponeres under undersøgelsens varighed. Derudover vil deltagere, der modtager inhalerede eller topikale kortikosteroider, ikke blive udelukket.

• Hensigt at bruge immunmodulatorer (f.eks. IL-2, IL-12, interferoner eller TNF-modifikatorer) i løbet af undersøgelsen.
• Eksisterende kardiovaskulær sygdom eller diabetes mellitus diagnosticeret af en læge.

NOTE 1: Anamnese med eller aktuel diagnose af koronararteriesygdom, angina pectoris, myokardieinfarkt, tidligere koronararterieintervention (stenting, angioplastik), perifer arteriel sygdom (claudication, perifer arteriel angioplastik eller perifer arteriel bypass-procedure), cerebrovaskulær sygdom (slagtilfælde) eller forbigående iskæmisk anfald med dokumenteret carotis eller aorta aterosklerose), eller abdominal aortaaneurisme er ekskluderende for denne undersøgelse.

NOTE 2: Dårligt kontrolleret hypertension, som defineret som ≥160/100 mmHg ved to lejligheder, er ekskluderende. En allerede eksisterende historie med hypertension alene er ikke udelukkende.

• For de >40 år, en 10-årig American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD) på >15 % (http://www.cvriskcalculator.com/) inden for 45 dage før studiestart.
• Modtagelse af en vaccine inden for 4 uger før studiestart.

BEMÆRK: Disse begrænsninger gælder for enhver ikke-MVA-baseret vaccine, inklusive godkendte og eksperimentelle SARS-Cov-2/COVID-19-vacciner.

• Modtagelse af MVA-baserede vacciner (f.eks. mod HIV eller tuberkulose) inden for 1 år før studiestart.
• Aktiv HIV-associeret demens.
• Aktiv hepatitis C (defineret som hepatitis C virus (HCV) antistof (Ab) positiv og HCV RNA påviselig inden for 24 uger før studiestart).
• Aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb) negativ, hepatitis B-overfladeantigenpositiv (HBsAg) og/eller HBV-DNA, der kan påvises inden for 24 uger før studiestart).

BEMÆRK 1: Deltagere med HBV-DNA undertrykt på et antiviralt regime indeholdende anti-HBV-midler er kvalificerede, hvis de har HBV DNA BLQ inden for de seneste 24 uger eller ved screening.

NOTE 2: Forudgående dokumentation for positivt HBsAb er acceptabelt bevis på, at hepatitis B ikke er til stede. Hvis HBsAb er BLQ eller dokumentation ikke er tilgængelig, skal HBsAg og HBcAb dokumenteres før studiestart. Deltagere, der har positiv HBcAb, men BLQ HBsAg og HBsAb (isoleret HBcAb positiv status), skal have udført HBV DNA-polymerasekædereaktion (PCR) og bekræftet som BLQ, for at deltageren er kvalificeret.

• Mistænkt aktiv rektal, genital eller pharyngeal klamydia, gonoré eller syfilis (baseret på screeningstestresultater og anden klinisk information). Disse deltagere skal behandles og kan genscreenes 30 dage eller mere efter behandlingen. Behandling skal dokumenteres.

BEMÆRK: Screening for klamydia og gonoré kun ved nukleinsyreamplifikationstest (NAAT). Hos personer med positiv syfilis enzymimmunoassay (EIA) eller hurtig plasmagenvinding (RPR), skal der udføres en treponema-baseret test til bekræftelse, dog vil kun bevis for aktiv infektion udelukke forsøgspersonen fra undersøgelsen.

• Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.
• Akut eller alvorlig sygdom, efter undersøgelsesstedets vurdering, der kræver systemisk behandling og/eller indlæggelse inden for 14 dage før indrejse.

BEMÆRK: Se protokollen for retningslinjer relateret til COVID-19-infektion.

• Kropstemperatur >38°C.
• Ingen tegn på immunitet over for skoldkopper.

BEMÆRK: Serologi bør kun bruges til at verificere en historie med skoldkopper, hvis deltageren ikke rapporterer en historie med skoldkopper eller har dokumenteret færdiggørelse af skoldkopper-vaccineserien.