Próba oceny bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki przeciwko wirusowi cytomegalii (CMV) na bazie zmodyfikowanej krowianki Ankara (MVA) (Triplex®)

Kryteria przyjęcia:

• Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał przeprowadzonym przez metoda inna niż początkowa szybka HIV i/lub E/CIA lub antygen HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do zestawu zatwierdzonego przez amerykańską FDA, który jest wymagany do wszystkich badań IND.

Wytyczne WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) i CDC (Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom) nakazują, aby potwierdzenie wstępnego wyniku testu wymagało użycia innego testu niż ten użyty do wstępnej oceny. Reaktywny początkowy szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

• Obecnie trwa ciągła ART przez ≥48 tygodni przed włączeniem do badania. Definiuje się to jako ciągłą ART składającą się z co najmniej 2 nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) i albo inhibitora proteazy wzmocnionego małą dawką rytonawiru albo kobicystatu, inhibitora integrazy lub nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) przez 48 -tygodniowego okresu przed rozpoczęciem badania bez przerwy w ART dłuższej niż 7 kolejnych dni.

UWAGA 1: Inne schematy ART mogą być dopuszczalne. Aby zapoznać się z listą dopuszczalnych schematów ART, zobacz A5355 PSWP. W przypadku jakichkolwiek niewymienionych schematów, ośrodki muszą skonsultować się z zespołem ds. protokołów.

UWAGA 2: Modyfikacje schematów ART przed włączeniem do badania są dopuszczalne z wyjątkiem okresu odnotowanego w protokole.

• Poziom RNA HIV-1 <75 kopii/ml (lub poniżej granicy wykrywalności testów certyfikowanych klinicznie) przez co najmniej 48 tygodni przed włączeniem do badania, przy użyciu testu zatwierdzonego przez FDA, przeprowadzonego przez dowolne laboratorium w USA, które posiada poprawki do udoskonalania laboratoriów klinicznych (CLIA) lub jego odpowiednik. Uczestnik musi mieć co najmniej dwie wartości uzyskane w ciągu ostatnich 48 tygodni w odstępie >30 dni, z ostatnią wartością uzyskaną w ciągu 45 dni przed wejściem.

UWAGA: Pojedyncze oznaczenia mieszczące się w zakresie od granicy oznaczalności testu do 500 kopii/mL (tj. „blipy”) są dozwolone, o ile poprzednie i kolejne oznaczenia są poniżej poziomu oznaczalności ilościowej. Wartość ekranowania może służyć jako kolejna niewykrywalna wartość po impulsie.

• Liczba komórek CD4+ >250 komórek/μl, uzyskana w ciągu 45 dni przed rozpoczęciem badania w dowolnym laboratorium w USA posiadającym certyfikat CLIA lub równoważny.

• Następujące wartości laboratoryjne, uzyskane w ciągu 45 dni przed wejściem (o ile nie zaznaczono inaczej) przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3
  • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 lub klirens kreatyniny (CrCl) >50 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta na stronie internetowej FSTRF.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 3 x GGN
  • Hemoglobina A1c (HgbA1c) <6,5% (w ciągu 90 dni przed wjazdem)
• Pozytywny wynik serologiczny przeciwciał CMV immunoglobuliny G (IgG), przy użyciu testu zatwierdzonego przez FDA w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik, w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy terapii statyną muszą być stabilni na tej samej dawce przez co najmniej 12 poprzednich tygodni bez przewidywanej zmiany statyny lub dawki podczas pierwszych 48 tygodni badania.
• W przypadku osób w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed włączeniem do badania, wykonany przez dowolną amerykańską klinikę lub laboratorium, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik, lub korzysta z punktu opieki (POC )/test uchylony przez CLIA.

UWAGA: Osoby zdolne do rozrodu, które mogą zajść w ciążę, definiuje się jako osoby, u których wystąpiła pierwsza miesiączka i które nie były po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy z hormonem folikulotropowym (FSH) ≥40 IU/ml lub przez 24 kolejne miesięcy, jeśli FSH nie jest dostępne, tj. które miały miesiączkę w ciągu ostatnich 24 miesięcy i nie przeszły procedury sterylizacji (np. histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub salpingektomii).

• Uczestnicy, którzy są w stanie zapłodnić lub zajść w ciążę (tj. mają potencjał rozrodczy) i uczestniczą w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/kontroli urodzeń, jak wskazano poniżej, lub zgodzić się na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem schematu szczepienia 2-dawkowego w dniu wejścia/dnia 0 do co najmniej 60 dni po ostatnim szczepieniu w 4. tygodniu.
• Osoby o potencjale rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, zdefiniowano powyżej. Osobniki zdolne do rozrodu, zdolne do zapłodnienia, to osobniki, które nie mają udokumentowanej azoospermii.

Dopuszczalna antykoncepcja/antykoncepcja w tym badaniu obejmuje stosowanie jednej lub więcej z następujących metod:

• Prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Terapia hormonalna (np. pigułki antykoncepcyjne, plastry, implanty, pierścienie lub zastrzyki)

Uczestnicy, którzy nie mają potencjału rozrodczego, kwalifikują się bez wymogu stosowania metody antykoncepcji. Akceptowalna dokumentacja braku potencjału rozrodczego obejmuje pisemną dokumentację lub ustną informację od lekarza lub personelu lekarza w dokumentach źródłowych jednego lub więcej z następujących:

• Chirurgicznie sterylne po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub obustronnym podwiązaniu jajowodów (udokumentowane w dokumentacji medycznej lub USG)
• Po menopauzie z uczestniczką zgłaszającą co najmniej 2-letnią historię braku miesiączki lub hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >30 mIU/ml
• Chirurgicznie sterylny po udanej wazektomii

UWAGA: Uczestnik może nie być w stanie przedstawić pisemnego dowodu wazektomii, sterylizacji lub menopauzy partnera, ponieważ partner uczestnika zwykle nie jest włączony do tego samego badania, aby wyrazić zgodę na ujawnienie tych informacji. Ustna relacja uczestnika o statusie partnera powinna zostać wpisana do dokumentów źródłowych.

• Osoby w wieku od ≥ 18 do ≤65 lat w momencie włączenia do badania.
• Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia świadomej zgody.
• Chęć uczestnika do pobrania i przechowywania próbek do badań.

UWAGA: Chociaż od wszystkich uczestników wymagana jest zgoda na pobranie wydzieliny z narządów płciowych w każdym punkcie czasowym, brak możliwości pobrania próbek wydzieliny z narządów płciowych w jednym lub kilku punktach czasowych nie wyklucza

Kryteria wyłączenia:

• Niezatwierdzona modyfikacja schematu ART w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywana/zamierzona modyfikacja ART w okresie badania.

UWAGA: Dozwolone są pewne modyfikacje dawek ART w ciągu 12 tygodni poprzedzających włączenie do badania. Ponadto zmiana preparatu (np. z preparatu standardowego na preparat złożony) jest dozwolona w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania. Pojedyncza substytucja leku w obrębie klasy (np. zmiana z newirapiny na efawirenz, z atazanawiru na darunawir, z TDF na TAF) jest dozwolona w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem zamiany dowolnego innego NRTI na/z abakawiru . Żadne inne zmiany w ART w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badania nie są dozwolone.

• Liczba komórek Nadir CD4+ <100 komórek/μl wykonana przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik.

UWAGA: Jeśli dokumentacja nie jest dostępna, wycofanie uczestnika jest dopuszczalne, pod warunkiem potwierdzenia przez lekarza kierującego, że wycofanie uczestnika jest zgodne z wiedzą i osądem lekarza kierującego.

• Karmienie piersią.
• Historia lub czynne choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi nieswoiste zapalenia jelit, twardzina skóry, ciężka łuszczyca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie nerwu wzrokowego, myasthenia gravis, niewydolność kory nadnerczy, nieleczona niedoczynność i/lub nadczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy lub sarkoidoza.

UWAGA: W przypadku pytań związanych z definicją zaburzeń autoimmunologicznych ośrodki powinny kontaktować się z komitetem ds. zarządzania klinicznego (CMC) A5355 zgodnie z sekcją Zarządzanie badaniem.

• Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki szczepionki.
• Stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zaburzenie krzepnięcia krwi lub stan związany z przedłużonym czasem krwawienia, który stanowiłby przeciwwskazanie do wstrzyknięcia domięśniowego.

UWAGA: Codzienne stosowanie aspiryny nie jest wykluczone.

• Stosowanie leków o działaniu przeciw CMV w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania (w tym między innymi gancyklowir, walgancyklowir, foskarnet, cydofowir i letermowir).

UWAGA: Można stosować acyklowir i walacyklowir.

• Każdy epizod objawowej choroby CMV w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsze otrzymanie dowolnej eksperymentalnej szczepionki CMV.
• Stosowanie jakichkolwiek produktów krwiopochodnych lub immunoglobulin w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Stosowanie immunomodulatorów (np. interleukin, interferonów, cyklosporyny i przeciwciał monoklonalnych), szczepionki przeciw HIV, ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii eksperymentalnej w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

UWAGA: Uczestnicy otrzymujący stabilne fizjologiczne dawki glukokortykoidów, określone jako prednizon ≤10 mg/dobę lub równoważne, nie zostaną wykluczeni. Nie należy przerywać podawania stabilnych fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów na czas trwania badania. Ponadto uczestnicy otrzymujący wziewne lub miejscowe kortykosteroidy nie zostaną wykluczeni.

• Zamiar stosowania immunomodulatorów (np. IL-2, IL-12, interferonów lub modyfikatorów TNF) w trakcie badania.
• Istniejąca wcześniej choroba układu krążenia lub cukrzyca zdiagnozowana przez lekarza.

UWAGA 1: Choroba wieńcowa, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, przebyta interwencja wieńcowa (wszczepienie stentu, angioplastyka), choroba tętnic obwodowych (chromanie, angioplastyka tętnic obwodowych lub zabieg pomostowania tętnic obwodowych), choroba naczyń mózgowych (udar mózgu) lub przemijający atak niedokrwienny z udokumentowaną miażdżycą tętnicy szyjnej lub aorty) lub tętniak aorty brzusznej wykluczają z tego badania.

UWAGA 2: Źle kontrolowane nadciśnienie, zdefiniowane jako ≥160/100 mmHg w dwóch przypadkach, wyklucza. Sama wcześniejsza historia nadciśnienia nie wyklucza.

• Dla osób w wieku >40 lat, 10-letnie ryzyko choroby sercowo-naczyniowej (CVD) American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) >15% (http://www.cvriskcalculator.com/) w ciągu 45 dni przed rozpoczęciem studiów.
• Otrzymanie szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.

UWAGA: Ograniczenia te dotyczą wszystkich szczepionek innych niż MVA, w tym zatwierdzonych i eksperymentalnych szczepionek SARS-Cov-2/COVID-19.

• Otrzymanie szczepionek opartych na MVA (np. przeciwko HIV lub gruźlicy) w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania.
• Aktywna demencja związana z HIV.
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (Ab) i RNA HCV wykrywalne w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania).
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako brak przeciwciał przeciwko powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb), dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub DNA HBV wykrywalne w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania).

UWAGA 1: Uczestnicy z supresją HBV DNA w schemacie przeciwwirusowym zawierającym środki anty-HBV kwalifikują się, jeśli mają HBV DNA BLQ w ciągu ostatnich 24 tygodni lub podczas badania przesiewowego.

UWAGA 2: Wcześniejsze udokumentowanie dodatniego wyniku HBsAb jest dopuszczalnym dowodem na brak obecności wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jeśli HBsAb to BLQ lub dokumentacja nie jest dostępna, HBsAg i HBcAb należy udokumentować przed włączeniem do badania. Uczestnicy, którzy mają dodatni wynik HBcAb, ale BLQ HBsAg i HBsAb (dodatni status izolowanego HBcAb), muszą mieć wykonaną reakcję łańcuchową polimerazy DNA HBV (PCR) i potwierdzoną jako BLQ, aby mogli zostać zakwalifikowani.

• Podejrzenie czynnej chlamydii odbytu, narządów płciowych lub gardła, rzeżączki lub kiły (na podstawie wyników badań przesiewowych i innych informacji klinicznych). Uczestnicy ci muszą być leczeni i mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu 30 dni lub dłużej po leczeniu. Leczenie musi być udokumentowane.

UWAGA: Badania przesiewowe w kierunku chlamydii i rzeżączki można przeprowadzać wyłącznie za pomocą testu amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT). U osób z dodatnim wynikiem testu immunologicznego na kiłę (EIA) lub szybkiego odzyskiwania osocza (RPR) należy wykonać test oparty na krętkach w celu potwierdzenia, jednak tylko dowód czynnej infekcji wykluczy pacjenta z badania.

• Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
• Ostra lub ciężka choroba, w ocenie badacza ośrodka, wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 14 dni przed wjazdem.

UWAGA: Zobacz protokół, aby zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi zakażenia COVID-19.

• Temperatura ciała >38°C.
• Brak dowodów na odporność na ospę wietrzną.

UWAGA: Badania serologiczne należy stosować w celu zweryfikowania przebytej ospy wietrznej tylko wtedy, gdy uczestnik nie zgłasza przebytej ospy wietrznej lub ma udokumentowane zakończenie serii szczepień przeciw ospie wietrznej.