Kísérlet a módosított Vaccinia Ankara (MVA) alapú citomegalovírus (CMV) elleni vakcina (Triplex®) biztonságosságának és immunogenitásának értékelésére

Bevételi kritériumok:

• HIV-1 fertőzés, amelyet bármely engedélyezett HIV gyorsteszttel vagy HIV enzim vagy kemilumineszcenciás immunoassay (E/CIA) tesztkészlettel dokumentálnak a vizsgálatba való belépés előtt bármikor, és amelyet engedélyezett Western blot vagy egy második antitest teszt igazol. a kezdeti gyors HIV- és/vagy E/CIA-tól eltérő módszer, vagy HIV-1 antigén, plazma HIV-1 RNS vírusterhelés.

MEGJEGYZÉS: Az "engedélyezett" kifejezés az Egyesült Államok FDA által jóváhagyott készletére vonatkozik, amely minden IND-vizsgálathoz szükséges.

A WHO (Egészségügyi Világszervezet) és a CDC (Centers for Disease Control and Prevention) iránymutatásai előírják, hogy a kezdeti vizsgálati eredmény megerősítéséhez olyan tesztet kell alkalmazni, amely eltér a kezdeti értékeléshez használttól. A reaktív kezdeti gyorstesztet vagy más típusú gyorsteszttel vagy E/CIA-val kell megerősíteni, amely más antigénkészítményen és/vagy eltérő vizsgálati elven (pl. közvetett versus kompetitív) alapul, vagy Western blot-tal vagy plazma HIV-vel. -1 RNS vírusterhelés.

• Jelenleg folyamatos ART-ban részesül ≥48 hétig a vizsgálatba való belépés előtt. Ez a definíció szerint folyamatos ART, amely legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz gátlóból (NRTI) és alacsony dózisú ritonavirrel vagy kobicisztáttal, integráz inhibitorral vagy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval (NNRTI) megerősített proteázgátlóból áll. - hetes időszak a vizsgálatba való belépés előtt az ART megszakítása nélkül 7 egymást követő napon túl.

1. MEGJEGYZÉS: Más ART-sémák is elfogadhatók lehetnek. Az elfogadható ART-sémák listáját az A5355 PSWP-ben találja. A listán nem szereplő kezelési módok esetén a helyszíneknek konzultálniuk kell a protokoll csoporttal.

2. MEGJEGYZÉS: Az ART-sémák módosítása a vizsgálatba való belépés előtt megengedett, kivéve a protokollban megjelölt időtartamot.

• HIV-1 RNS-szint <75 kópia/ml (vagy a klinikailag hitelesített vizsgálatok kimutatási határa alatti) legalább 48 hétig a vizsgálatba való belépés előtt, az FDA által jóváhagyott vizsgálatot használva, amelyet bármely olyan amerikai laboratórium végez, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi javítási módosításokkal (CLIA) tanúsítvány vagy azzal egyenértékű. A résztvevőnek legalább két értékkel kell rendelkeznie az elmúlt 48 hétben, amelyeket több mint 30 nap eltéréssel kaptak meg, a legutóbbi értéket pedig a nevezést megelőző 45 napon belül.

MEGJEGYZÉS: Az egyszeri meghatározások, amelyek a vizsgálati mennyiségi meghatározási határ és 500 kópia/ml között vannak (azaz "blip"), megengedettek mindaddig, amíg az előző és az azt követő meghatározások is a mennyiségi meghatározási szint alatt vannak. A szűrési érték a zökkenés után következő, nem észlelhető értékként szolgálhat.

• CD4+ sejtszám >250 sejt/μL, a vizsgálatba való belépés előtt 45 napon belül mérve bármely egyesült államokbeli laboratóriumban, amely rendelkezik CLIA vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.

• A következő laboratóriumi értékek a belépést megelőző 45 napon belül (hacsak nincs másképp jelezve) bármely egyesült államokbeli laboratórium által, amely rendelkezik CLIA tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3
  • Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) >50 ml/perc/1,73 m2 vagy kreatinin-clearance (CrCl) >50 ml/perc az FSTRF weboldalán található Cockcroft-Gault egyenlet használatával.
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) (SGOT), alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) és alkalikus foszfatáz ≤ 3 X ULN
  • Hemoglobin A1c (HgbA1c) <6,5% (a belépés előtti 90 napon belül)
• Pozitív CMV immunglobulin G antitest (IgG) szerológia, FDA által jóváhagyott vizsgálattal bármely egyesült államokbeli laboratóriumban, amely CLIA tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal rendelkezik, bármikor a vizsgálatba való belépés előtt.
• A sztatinkezelésben részt vevőknek legalább az előző 12 hétben stabilnak kell lenniük ugyanazzal a dózissal, és a vizsgálat első 48 hetében nem várható változás a statinban vagy az adagban.
• Olyan reproduktív potenciálú egyének esetében, akik képesek teherbe esni, negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálatba való belépés előtt 24 órával bármely olyan amerikai klinikán vagy laboratóriumban, amely rendelkezik CLIA tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal, vagy gondozási pontot (POC) használ. )/CLIA-mentes teszt.

MEGJEGYZÉS: A reproduktív potenciállal rendelkező egyének, akik képesek teherbe esni, olyan egyéneknek minősülnek, akik elérték a menarchiát, és akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában, és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) ≥40 NE/ml vagy 24 egymást követő hónapig hónapig, ha nem áll rendelkezésre FSH, azaz akiknek az elmúlt 24 hónapban menstruációjuk volt, és nem estek át sterilizációs eljáráson (például méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás vagy salpingectomia).

• Azoknak a résztvevőknek, akik képesek teherbe esni vagy teherbe esni (azaz reproduktív képességűek), és olyan szexuális tevékenységben vesznek részt, amely terhességhez vezethet, bele kell egyeznie a fogamzásgátlás/fogamzásgátlás gyakorlásába az alábbiak szerint, vagy bele kell egyeznie abba, hogy nem vesz részt a fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesés vagy megtermékenyítési kísérlet, sperma adományozás, in vitro megtermékenyítés) legalább 14 nappal a 2 adagból álló vakcina kezdete előtt a 0. belépéskor/a 0. napon, de legalább 60 nappal az utolsó oltás után a 4. héten.
• A reproduktív potenciállal rendelkező egyéneket, akik képesek teherbe esni, fentebb határoztuk meg. Azok a szaporodási potenciállal rendelkező egyedek, akik képesek megtermékenyíteni, olyan egyéneknek minősülnek, akiknek nincs dokumentált azoospermiája.

Ebben a vizsgálatban az elfogadható fogamzásgátlás/fogamzásgátlás a következő módszerek közül egy vagy több használatát foglalja magában:

• Óvszer spermiciddel
• Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Hormon alapú terápia (például fogamzásgátló tabletták, tapaszok, implantátumok, gyűrűk vagy injekciók)

A nem reproduktív potenciállal rendelkező résztvevők fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül is részt vehetnek. A szaporodási potenciál hiányának elfogadható dokumentálása magában foglalja a klinikustól vagy a klinikus személyzetétől származó írásos dokumentációt vagy szóbeli kommunikációt az alábbiak közül egy vagy több forrásdokumentumában:

• Sebészetileg steril méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy kétoldali petevezeték lekötéssel (orvosi feljegyzésekben vagy ultrahanggal dokumentálva)
• Menopauza után, amikor a résztvevő legalább 2 éves amenorrhoeáról vagy szérum follikulus-stimuláló hormonról (FSH) >30 mIU/ml
• Sikeres vazektómia után műtétileg steril

MEGJEGYZÉS: Előfordulhat, hogy a résztvevő nem tud írásban igazolni partnere vazektómiáját, sterilizálását vagy menopauzás állapotát, mivel a résztvevő partnere általában nem vesz részt ugyanabban a vizsgálatban, hogy hozzájáruljon ezen információk kiadásához. A résztvevő szóbeli beszámolóját partnerük státuszáról be kell írni a forrásdokumentumba.

• Az egyének életkora ≥ 18 és ≤65 év közötti a vizsgálatba való belépéskor.
• A résztvevő képessége és hajlandósága tájékozott beleegyezés megadására.
• A résztvevő hajlandósága vizsgálati minták beszerzésére és tárolására.

MEGJEGYZÉS: Bár minden résztvevőnek bele kell egyeznie a nemi szervi szekréció biztosítására minden időpontban, az nem kizárt, hogy egy vagy több időpontban nem tud genitális váladékmintát készíteni.

Kizárási kritériumok:

• Az ART kezelési rendjének jóváhagyatlan módosítása a vizsgálatba való belépés előtti 12 héten belül, vagy az ART várható/tervezett módosítása a vizsgálati időszak alatt.

MEGJEGYZÉS: Az ART dózisok bizonyos módosításai a vizsgálatba való belépés előtti 12 hét során megengedettek. Ezenkívül a készítmény megváltoztatása (például standard készítményről fix dózisú kombinációra) megengedett a vizsgálatba való belépés előtt 12 héten belül. Egy osztályon belüli egyetlen gyógyszerszubsztitúció (pl. nevirapinról efavirenzre, atazanavirról darunavirre, TDF-ről TAF-ra való váltás) megengedett a vizsgálatba való belépés előtt 12 héten belül, kivéve a bármely más NRTI-ről abakavirra/abakavirról történő váltást. . Az ART-ban a vizsgálatba való belépés előtti 12 héten belül más változtatás nem megengedett.

• A Nadir CD4+ sejtszám <100 sejt/μL bármely egyesült államokbeli laboratórium által, amely rendelkezik CLIA vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.

MEGJEGYZÉS: Ha a dokumentáció nem áll rendelkezésre, akkor a résztvevő visszahívása elfogadható, feltéve, hogy a beutaló orvos megerősíti, hogy a résztvevő visszahívása összhangban van a beutaló orvos tudásával és megítélésével.

• Szoptatás.
• A kórelőzményben szereplő vagy aktív autoimmun betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a gyulladásos bélbetegségeket, sclerodermát, súlyos pikkelysömört, szívizomgyulladást, uveitist, pneumonitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, látóideggyulladást, myasthenia gravist, mellékvese-elégtelenséget, kezeletlen pajzsmirigy-túlműködést és/vagy autoimmun pajzsmirigygyulladás vagy szarkoidózis.

MEGJEGYZÉS: Az autoimmun rendellenességek meghatározásával kapcsolatos kérdésekkel a helyszínek az A5355 klinikai irányítási bizottsághoz (CMC) forduljanak a Vizsgálatkezelés szakaszban.

• Ismert allergia/érzékenység vagy bármilyen túlérzékenység a vakcina összetevőivel szemben.
• Véralvadásgátló szerek használata, vérzési rendellenesség vagy megnyúlt vérzési idővel járó állapot, amely ellenjavallt IM injekció beadása.

MEGJEGYZÉS: A napi aszpirin használata nem kizáró ok.

• CMV-ellenes hatású gyógyszerek alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül (beleértve, de nem kizárólagosan a ganciklovirt, valganciklovirt, foszkarnetet, cidofovirt és letermovirt).

MEGJEGYZÉS: Acyclovir és valacyclovir használható.

• Bármely tüneti CMV-betegség epizódja a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül.
• Bármilyen kísérleti CMV vakcina korábbi kézhezvétele bármikor.
• Bármilyen infúziós vérkészítmény vagy immunglobulin felhasználása a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül.
• Immunmodulátorok (például interleukinok, interferonok, ciklosporin és monoklonális antitestek), HIV-vakcina, szisztémás citotoxikus kemoterápia vagy vizsgálati terápia alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül.

MEGJEGYZÉS: Nem zárják ki azokat a résztvevőket, akik stabil fiziológiás glükokortikoid dózist kapnak, amely prednizon ≤10 mg/nap vagy azzal egyenértékű. A stabil fiziológiás glükokortikoid dózisok adását nem szabad megszakítani a vizsgálat idejére. Ezenkívül az inhalációs vagy helyi kortikoszteroidokat kapó résztvevők nem zárhatók ki.

• Immunmodulátorok (például IL-2, IL-12, interferonok vagy TNF-módosítók) alkalmazásának szándéka a vizsgálat során.
• Korábban fennálló szív- és érrendszeri betegség vagy diabetes mellitus, amelyet orvos diagnosztizált.

1. MEGJEGYZÉS: Koronária-betegség, angina pectoris, szívinfarktus, korábbi koszorúér-beavatkozás (stentelés, angioplasztika), perifériás artériás betegség (claudicatio, perifériás artériás angioplasztika vagy perifériás artériás bypass eljárás), agyi érbetegség (stroke) a kórtörténetében vagy jelenlegi diagnózisa vagy tranziens ischaemiás roham dokumentált carotis vagy aorta atherosclerosissal), vagy hasi aorta aneurizma kizárja a vizsgálatot.

2. MEGJEGYZÉS: A rosszul kontrollált magas vérnyomás, amelyet két alkalommal ≥160/100 Hgmm értékben határoztak meg, kizárás. Önmagában a hipertónia kórelőzménye nem kizáró ok.

• A 40 év felettiek esetében a 10 éves American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázata >15% (http://www.cvriskcalculator.com/) a tanulmányba lépést megelőző 45 napon belül.
• Az oltóanyag átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül.

MEGJEGYZÉS: Ezek a korlátozások minden nem MVA-alapú vakcinára vonatkoznak, beleértve a jóváhagyott és kísérleti SARS-Cov-2/COVID-19 vakcinákat is.

• MVA-alapú vakcinák átvétele (pl. HIV vagy tuberkulózis ellen) a vizsgálatba való belépés előtt 1 éven belül.
• Aktív HIV-vel összefüggő demencia.
• Aktív hepatitis C (a definíció szerint hepatitis C vírus (HCV) antitest (Ab) pozitív és HCV RNS kimutatható a vizsgálatba való belépés előtt 24 héten belül).
• Aktív hepatitis B (definíció szerint hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) negatív, hepatitis B felületi antigén pozitív (HBsAg) és/vagy HBV DNS kimutatható a vizsgálatba való belépés előtt 24 héten belül).

1. MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknél HBV DNS-t szuppresszáltak egy anti-HBV ágenseket tartalmazó vírusellenes kezelés során, akkor jogosultak arra, hogy az elmúlt 24 hétben vagy a szűrés során HBV DNS BLQ-t észleltek.

2. MEGJEGYZÉS: A pozitív HBsAb előzetes dokumentálása elfogadható bizonyíték arra, hogy nincs hepatitis B. Ha a HBsAb BLQ, vagy nem áll rendelkezésre dokumentáció, a HBsAg-t és a HBcAb-t dokumentálni kell a vizsgálatba való belépés előtt. Azon résztvevők esetében, akiknél pozitív HBcAb, de BLQ HBsAg és HBsAb (izolált HBcAb pozitív státusz), HBV DNS polimeráz láncreakciót (PCR) kell végrehajtani, és BLQ-ként kell megerősíteni ahhoz, hogy a résztvevő jogosult legyen.

• Aktív végbél-, nemi- vagy garat-chlamydia, gonorrhoea vagy szifilisz gyanúja (a szűrővizsgálati eredmények és egyéb klinikai információk alapján). Ezeket a résztvevőket kezelni kell, és a kezelés után 30 nappal vagy később újra szűrhetők. A kezelést dokumentálni kell.

MEGJEGYZÉS: A chlamydia és a gonorrhoea szűrése csak nukleinsavamplifikációs teszttel (NAAT) történik. Pozitív szifilisz enzim immunoassay (EIA) vagy rapid plasma regain (RPR) esetén treponema alapú tesztet kell végezni a megerősítéshez, azonban csak az aktív fertőzésre utaló jelek zárják ki az alanyt a vizsgálatból.

• Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a helyszíni kutató véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.
• A helyszíni vizsgálatot végző személy véleménye szerint akut vagy súlyos betegség, amely a beutazást megelőző 14 napon belül szisztémás kezelést és/vagy kórházi kezelést igényel.

MEGJEGYZÉS: A COVID-19 fertőzéssel kapcsolatos irányelvekért lásd a protokollt.

• Testhőmérséklet >38°C.
• Nincs bizonyíték a varicella elleni immunitásra.

MEGJEGYZÉS: A szerológia csak akkor használható a varicella kórelőzményének ellenőrzésére, ha a résztvevő nem számolt be bárányhimlőről, vagy ha dokumentáltan befejezte a varicella vakcina sorozatát.