Studie zur Bewertung der Sicherheit und Immunogenität eines modifizierten Vaccinia Ankara (MVA)-basierten Anti-Cytomegalovirus (CMV)-Impfstoffs (Triplex®)

Einschlusskriterien:

• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit, zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt und bestätigt durch einen zugelassenen Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest durch a andere Methode als die anfängliche schnelle HIV- und/oder E/CIA-Methode oder durch HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast.

HINWEIS: Der Begriff „lizenziert“ bezieht sich auf ein von der US-amerikanischen FDA zugelassenes Kit, das für alle IND-Studien erforderlich ist.

Die Richtlinien der WHO (Weltgesundheitsorganisation) und der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schreiben vor, dass zur Bestätigung des anfänglichen Testergebnisses ein Test verwendet werden muss, der sich von dem für die anfängliche Beurteilung verwendeten unterscheidet. Ein reaktiver anfänglicher Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen E/CIA, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt versus kompetitiv) basiert, oder durch einen Western Blot oder einen Plasma-HIV bestätigt werden -1 RNA-Viruslast.

• Derzeit auf kontinuierlicher ART für ≥48 Wochen vor Studieneintritt. Dies ist definiert als kontinuierliche ART, bestehend aus mindestens 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und entweder einem Protease-Inhibitor, der mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat geboostert ist, einem Integrase-Inhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) für die 48 -Wochen-Zeitraum vor Studieneintritt ohne ART-Unterbrechung länger als 7 aufeinanderfolgende Tage.

ANMERKUNG 1: Andere ART-Schemata können akzeptabel sein. Eine Liste akzeptabler ART-Schemata finden Sie im A5355 PSWP. Für nicht aufgeführte Behandlungsschemata müssen die Standorte das Protokollteam konsultieren.

ANMERKUNG 2: Änderungen an ART-Schemata vor Studieneintritt sind zulässig, mit Ausnahme des im Protokoll angegebenen Zeitraums.

• HIV-1-RNA-Spiegel < 75 Kopien/ml (oder unter der Nachweisgrenze klinisch zertifizierter Assays) für mindestens 48 Wochen vor Studieneintritt unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Assays, der von einem US-Labor durchgeführt wird, das über eine Verbesserungsvereinbarung für klinische Labore verfügt (CLIA)-Zertifizierung oder ein Äquivalent. Der Teilnehmer muss mindestens zwei Werte in den letzten 48 Wochen im Abstand von > 30 Tagen erhalten haben, wobei der letzte Wert innerhalb von 45 Tagen vor der Einreise erhalten wurde.

HINWEIS: Einzelbestimmungen, die zwischen der Quantifizierungsgrenze des Assays und 500 Kopien/ml liegen (d. h. „Blips“), sind zulässig, solange die vorangehenden und nachfolgenden Bestimmungen beide unterhalb der Quantifizierungsgrenze liegen. Der Screening-Wert kann als nachfolgender nicht nachweisbarer Wert nach einem Blip dienen.

• CD4+-Zellzahl > 250 Zellen/μl, erhalten innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt in einem US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

• Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 45 Tagen vor der Einreise (sofern nicht anders angegeben) von einem US-Labor mit einer CLIA-Zertifizierung oder einer gleichwertigen Zertifizierung erhoben wurden:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung auf der FSTRF-Website.
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN
  • Hämoglobin A1c (HgbA1c) <6,5 % (innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise)
• Positive CMV-Immunglobulin-G-Antikörper (IgG)-Serologie unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Assays in einem US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Studieneintritt verfügt.
• Teilnehmer an einer Statintherapie müssen mindestens in den letzten 12 Wochen bei derselben Dosis stabil sein, ohne dass während der ersten 48 Wochen der Studie eine Änderung des Statins oder der Dosis zu erwarten ist.
• Für gebärfähige Personen, die schwanger werden können, ist ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden vor Studieneintritt durch eine US-Klinik oder ein Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt oder einen Point-of-Care (POC )/CLIA-befreiter Test.

HINWEIS: Personen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden können, sind definiert als Personen, die die Menarche erreicht haben und die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml oder 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren Monate, wenn kein FSH verfügbar ist, d. h. die innerhalb der vorangegangenen 24 Monate Menstruation hatten und sich keiner Sterilisation unterzogen haben (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Salpingektomie).

• Teilnehmerinnen, die in der Lage sind, schwanger zu werden oder schwanger zu werden (d. h. reproduktives Potenzial haben) und an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen zustimmen, Verhütung/Empfängnisverhütung wie unten angegeben zu praktizieren, oder zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation) für mindestens 14 Tage vor Beginn des 2-Dosen-Impfschemas bei Eintritt/Tag 0 bis mindestens 60 Tage nach der letzten Impfung in Woche 4.
• Fortpflanzungsfähige Personen, die schwanger werden können, sind oben definiert. Fortpflanzungsfähige Personen, die schwanger werden können, werden als Personen definiert, die keine dokumentierte Azoospermie haben.

Akzeptable Verhütung/Verhütung für diese Studie umfasst die Anwendung einer oder mehrerer der folgenden Methoden:

• Kondome mit Spermizid
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
• Intrauterinpessar (IUP)
• Hormonbasierte Therapie (z. B. Antibabypille, Pflaster, Implantate, Ringe oder Injektionen)

Teilnehmer, die nicht reproduktionsfähig sind, sind teilnahmeberechtigt, ohne dass eine Verhütungsmethode angewendet werden muss. Eine akzeptable Dokumentation des Mangels an reproduktivem Potenzial umfasst schriftliche Dokumentation oder mündliche Mitteilungen eines Arztes oder des Personals eines Arztes in Quelldokumenten von einem oder mehreren der folgenden:

• Chirurgisch steril durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur (dokumentiert in Krankenakten oder durch Ultraschall)
• Postmenopausal mit Teilnehmern, die über eine mindestens 2-jährige Vorgeschichte von Amenorrhö oder einem Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH) > 30 mIU/ml berichten
• Chirurgisch steril nach erfolgreicher Vasektomie

HINWEIS: Der Teilnehmer ist möglicherweise nicht in der Lage, einen schriftlichen Nachweis über die Vasektomie, Sterilisation oder den menopausalen Status eines Partners vorzulegen, da der Partner des Teilnehmers normalerweise nicht in dieselbe Studie eingeschrieben ist, um der Freigabe dieser Informationen zuzustimmen. Der mündliche Bericht des Teilnehmers über den Status seines Partners sollte in die Quelldokumente geschrieben werden.

• Personen im Alter von ≥ 18 bis ≤ 65 Jahren bei Studieneintritt.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Bereitschaft des Teilnehmers, Studienproben erhalten und aufbewahren zu lassen.

HINWEIS: Obwohl die Zustimmung zur Bereitstellung von Genitalsekret zu jedem Zeitpunkt für alle Teilnehmer erforderlich ist, ist die Unfähigkeit, Genitalsekretproben zu einem oder mehreren Zeitpunkten zu produzieren, nicht ausschließend

Ausschlusskriterien:

• Nicht genehmigte Änderung des ART-Regimes innerhalb der 12 Wochen vor Studieneintritt oder erwartete/beabsichtigte Änderung der ART während des Studienzeitraums.

HINWEIS: Bestimmte Änderungen der ART-Dosen während der 12 Wochen vor Studieneintritt sind zulässig. Darüber hinaus ist eine Änderung der Formulierung (z. B. von der Standardformulierung zu einer Kombination mit fester Dosis) innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt zulässig. Innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt ist ein Wechsel innerhalb der Klasse eines einzelnen Arzneimittels (z. B. Wechsel von Nevirapin zu Efavirenz, von Atazanavir zu Darunavir, von TDF zu TAF) zulässig, mit Ausnahme eines Wechsels zwischen einem anderen NRTI zu/von Abacavir . Andere Änderungen der ART innerhalb der 12 Wochen vor Studienbeginn sind nicht zulässig.

• Nadir CD4+-Zellzahl < 100 Zellen/μl, durchgeführt von einem US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

HINWEIS: Wenn keine Dokumentation verfügbar ist, ist ein Rückruf des Teilnehmers akzeptabel, vorbehaltlich der Bestätigung des überweisenden Arztes, dass der Rückruf des Teilnehmers mit dem Wissen und Urteil des überweisenden Arztes übereinstimmt.

• Stillen.
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Sklerodermie, schwere Psoriasis, Myokarditis, Uveitis, Pneumonitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Optikusneuritis, Myasthenia gravis, Nebenniereninsuffizienz, unbehandelte Hypothyreose und/oder Hyperthyreose, Autoimmunthyreoiditis oder Sarkoidose.

HINWEIS: Bei Fragen zur Definition von Autoimmunerkrankungen sollten sich die Zentren an das A5355 Clinical Management Committee (CMC) gemäß dem Abschnitt „Studienmanagement“ wenden.

• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Impfstoffs.
• Verwendung von Antikoagulanzien, Blutgerinnungsstörung oder Zustand im Zusammenhang mit verlängerter Blutungszeit, die eine IM-Injektion kontraindizieren würden.

HINWEIS: Die Verwendung von täglichem Aspirin ist nicht ausgeschlossen.

• Verwendung von Arzneimitteln mit Anti-CMV-Aktivität innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir und Letermovir).

HINWEIS: Acyclovir und Valaciclovir können verwendet werden.

• Jede Episode einer symptomatischen CMV-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.
• Vorheriger Erhalt eines experimentellen CMV-Impfstoffs zu einem beliebigen Zeitpunkt.
• Verwendung eines Infusionsblutprodukts oder Immunglobulins innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt.
• Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukine, Interferone, Cyclosporin und monoklonale Antikörper), HIV-Impfstoff, systemische zytotoxische Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt.

HINWEIS: Teilnehmer, die stabile physiologische Glukokortikoiddosen erhalten, definiert als Prednison ≤ 10 mg/Tag oder das Äquivalent, werden nicht ausgeschlossen. Stabile physiologische Glukokortikoiddosen sollten für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden. Darüber hinaus werden Teilnehmer, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, nicht ausgeschlossen.

• Absicht, im Verlauf der Studie Immunmodulatoren (z. B. IL-2, IL-12, Interferone oder TNF-Modifikatoren) zu verwenden.
• Vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Diabetes mellitus, die von einem Arzt diagnostiziert wurden.

ANMERKUNG 1: Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer koronaren Herzkrankheit, Angina pectoris, Myokardinfarkt, vorheriger Koronararterieneingriff (Stenting, Angioplastie), peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Claudicatio, periphere arterielle Angioplastie oder peripherer arterieller Bypass), zerebrovaskuläre Erkrankung (Schlaganfall). oder transitorische ischämische Attacke mit dokumentierter Karotis- oder Aorten-Atherosklerose) oder Bauchaortenaneurysma sind für diese Studie ausgeschlossen.

ANMERKUNG 2: Schlecht kontrollierter Bluthochdruck, definiert als ≥160/100 mmHg bei zwei Gelegenheiten, ist ausgeschlossen. Eine Vorgeschichte von Bluthochdruck allein ist kein Ausschlusskriterium.

• Für Personen > 40 Jahre gilt ein 10-jähriges Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) des American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) von > 15 % (http://www.cvriskcalculator.com/) innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt.
• Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.

HINWEIS: Diese Einschränkungen gelten für alle nicht auf MVA basierenden Impfstoffe, einschließlich zugelassener und experimenteller SARS-Cov-2/COVID-19-Impfstoffe.

• Erhalt von MVA-basierten Impfstoffen (z. B. gegen HIV oder Tuberkulose) innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt.
• Aktive HIV-assoziierte Demenz.
• Aktive Hepatitis C (definiert als Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab) positiv und HCV-RNA, die innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt nachweisbar ist).
• Aktive Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb) negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv (HBsAg) und/oder HBV-DNA, die innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt nachweisbar ist).

HINWEIS 1: Teilnehmer mit supprimierter HBV-DNA unter einem antiviralen Regime, das Anti-HBV-Wirkstoffe enthält, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb der letzten 24 Wochen oder beim Screening einen HBV-DNA-BLQ aufweisen.

ANMERKUNG 2: Die vorherige Dokumentation eines positiven HBsAb ist ein akzeptabler Beweis dafür, dass keine Hepatitis B vorliegt. Wenn HBsAb BLQ ist oder keine Dokumentation verfügbar ist, sollten HBsAg und HBcAb vor Studieneintritt dokumentiert werden. Bei Teilnehmern mit positivem HBcAb, aber BLQ HBsAg und HBsAb (isolierter HBcAb-positiver Status) muss eine HBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt und als BLQ bestätigt werden, damit der Teilnehmer teilnahmeberechtigt ist.

• Verdacht auf aktive rektale, genitale oder pharyngeale Chlamydien, Gonorrhoe oder Syphilis (basierend auf Screening-Testergebnissen und anderen klinischen Informationen). Diese Teilnehmer müssen behandelt werden und können 30 Tage oder länger nach der Behandlung erneut untersucht werden. Die Behandlung muss dokumentiert werden.

HINWEIS: Screening auf Chlamydien und Gonorrhoe nur durch Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT). Bei Personen mit positivem Syphilis-Enzymimmunoassay (EIA) oder Rapid Plasma Recover (RPR) muss zur Bestätigung ein Treponema-basierter Test durchgeführt werden, jedoch würde nur der Nachweis einer aktiven Infektion das Subjekt von der Studie ausschließen.

• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
• Akute oder schwere Erkrankung, die nach Ansicht des Standortprüfers eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 14 Tagen vor der Einreise erfordert.

HINWEIS: Siehe Protokoll für Richtlinien im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion.

• Körpertemperatur >38°C.
• Kein Hinweis auf Immunität gegen Varizellen.

HINWEIS: Die Serologie sollte nur verwendet werden, um eine Windpocken-Vorgeschichte zu überprüfen, wenn der Teilnehmer keine Windpocken-Vorgeschichte meldet oder den Abschluss der Varizellen-Impfstoffserie dokumentiert hat.