Proef ter evaluatie van de veiligheid en immunogeniteit van een op Vaccinia Ankara (MVA) gebaseerd anti-cytomegalovirus (CMV)-vaccin (Triplex®)

Inclusiecriteria:

• HIV-1-infectie, gedocumenteerd door een goedgekeurde HIV-sneltest, of HIV-enzym- of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit, op elk moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot of een tweede antilichaamtest door een andere methode dan de initiële snelle HIV en/of E/CIA, of door HIV-1-antigeen, plasma HIV-1 RNA viral load.

OPMERKING: De term "gelicentieerd" verwijst naar een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde kit, die vereist is voor alle IND-onderzoeken.

De richtlijnen van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) en CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schrijven voor dat voor de bevestiging van het eerste testresultaat een test moet worden gebruikt die verschilt van de test die voor de eerste beoordeling is gebruikt. Een reactieve initiële sneltest moet worden bevestigd door een ander type snelle test of een E/CIA die is gebaseerd op een ander antigeenpreparaat en/of een ander testprincipe (bijv. indirect versus competitief), of een Western-blot of een plasma-HIV -1 RNA-virale lading.

• Momenteel ononderbroken ART gedurende ≥48 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Dit wordt gedefinieerd als continue ART bestaande uit ten minste 2 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) en ofwel een proteaseremmer versterkt met een lage dosis ritonavir of met cobicistat, een integraseremmer of een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) voor de 48 periode van een week voorafgaand aan het begin van de studie zonder ART-onderbreking langer dan 7 opeenvolgende dagen.

OPMERKING 1: Andere ART-regimes kunnen aanvaardbaar zijn. Zie de A5355 PSWP voor een lijst met acceptabele ART-regimes. Voor regimes die niet worden vermeld, moeten locaties het protocolteam raadplegen.

OPMERKING 2: Wijzigingen aan ART-regimes voorafgaand aan het begin van de studie zijn toegestaan, behalve gedurende de tijdsperiode die in het protocol wordt vermeld.

• Hiv-1 RNA-niveau <75 kopieën/ml (of onder de detectielimiet van klinisch gecertificeerde assays) gedurende ten minste 48 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek, met behulp van een door de FDA goedgekeurde assay uitgevoerd door een Amerikaans laboratorium met een klinisch laboratorium Verbeteringsamendementen (CLIA)-certificering of het equivalent daarvan. De deelnemer moet in de afgelopen 48 weken minimaal twee waardes hebben verkregen met een tussenpoos van >30 dagen, waarbij de meest recente waarde binnen 45 dagen voorafgaand aan deelname is verkregen.

OPMERKING: Enkelvoudige bepalingen die tussen de kwantificeringslimiet van de assay en 500 kopieën/ml (d.w.z. "blips") liggen, zijn toegestaan ​​zolang de voorgaande en volgende bepalingen beide onder het kwantificatieniveau liggen. De screeningwaarde kan dienen als de volgende niet-detecteerbare waarde na een blip.

• Aantal CD4+-cellen >250 cellen/μL, verkregen binnen 45 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek in een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan.

• De volgende laboratoriumwaarden, verkregen binnen 45 dagen voorafgaand aan binnenkomst (tenzij anders vermeld) door een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 of creatinineklaring (CrCl) >50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking op de FSTRF-website.
  • Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT), alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 3 X ULN
  • Hemoglobine A1c (HgbA1c) <6,5% (binnen 90 dagen voorafgaand aan binnenkomst)
• Positieve CMV-immunoglobuline G-antilichaam (IgG)-serologie, met behulp van een door de FDA goedgekeurde assay in elk Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers aan statinetherapie moeten stabiel zijn op dezelfde dosis gedurende ten minste de voorgaande 12 weken zonder verwachte verandering in statine of dosis gedurende de eerste 48 weken van het onderzoek.
• Voor personen met reproductief potentieel die zwanger kunnen worden, een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek door een Amerikaanse kliniek of laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan, of een point of care (POC) gebruikt )/CLIA-vrijgestelde test.

OPMERKING: Personen met reproductief potentieel die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als personen die de menarche hebben bereikt en die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest met follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥40 IE/ml of 24 opeenvolgende maanden als er geen FSH beschikbaar is, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstruatie hebben gehad en geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan (bijv. hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of salpingectomie).

• Deelnemers die zwanger kunnen worden of zwanger kunnen worden (d.w.z. met voortplantingsvermogen) en die deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten ermee instemmen anticonceptie/anticonceptie toe te passen zoals hieronder aangegeven of ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of te impregneren, spermadonatie, in-vitrofertilisatie) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van het 2-doses-vaccinatieschema op Ingang/Dag 0 tot ten minste 60 dagen na de laatste vaccinatie in week 4.
• Individuen met reproductief potentieel die zwanger kunnen worden, worden hierboven gedefinieerd. Individuen met reproductief potentieel die in staat zijn om zwanger te worden, worden gedefinieerd als individuen die geen gedocumenteerde azoöspermie hebben.

Aanvaardbare anticonceptie/anticonceptie voor dit onderzoek omvat het gebruik van een of meer van de volgende methoden:

• Condooms met zaaddodend middel
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Op hormonen gebaseerde therapie (bijv. anticonceptiepillen, pleisters, implantaten, ringen of injecties)

Deelnemers die niet vruchtbaar zijn, komen in aanmerking zonder het gebruik van een anticonceptiemethode. Aanvaardbare documentatie van een gebrek aan voortplantingsvermogen omvat schriftelijke documentatie of mondelinge communicatie van een arts of het personeel van een arts in brondocumenten van een of meer van de volgende:

• Chirurgisch steriel door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders (gedocumenteerd in medische dossiers of door middel van echografie)
• Postmenopauzale deelnemer met ten minste 2 jaar voorgeschiedenis van amenorroe of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) >30 mIE/ml
• Chirurgisch steriel na een succesvolle vasectomie

OPMERKING: De deelnemer kan mogelijk geen schriftelijk bewijs leveren van de vasectomie, sterilisatie of menopauzestatus van een partner, aangezien de partner van de deelnemer gewoonlijk niet in hetzelfde onderzoek is ingeschreven om toestemming te geven voor vrijgave van deze informatie. Het mondelinge verslag van de deelnemer over de status van zijn partner moet in de brondocumenten worden opgenomen.

• Individuen van ≥ 18 tot ≤65 jaar bij aanvang van de studie.
• Vermogen en bereidheid van de deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven.
• Bereidheid van deelnemer om onderzoeksmonsters te laten afnemen en bewaren.

OPMERKING: Hoewel overeenstemming om genitale secretie op elk tijdstip te verstrekken voor alle deelnemers vereist is, is het onvermogen om monsters van genitale secretie op een of meer tijdstippen te produceren geen uitsluiting.

Uitsluitingscriteria:

• Niet-goedgekeurde wijziging van het ART-regime binnen de 12 weken voorafgaand aan het begin van de studie, of verwachte/bedoelde wijziging van ART tijdens de onderzoeksperiode.

OPMERKING: Bepaalde wijzigingen van ART-doses tijdens de 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn toegestaan. Bovendien is wijziging van de formulering (bijv. van standaardformulering naar combinatie met een vaste dosis) toegestaan ​​binnen 12 weken voorafgaand aan het begin van de studie. Een enkele geneesmiddelsubstitutie binnen de klasse (bijv. overstappen van nevirapine naar efavirenz, van atazanavir naar darunavir, van TDF naar TAF) is toegestaan ​​binnen 12 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van een overstap tussen een andere NRTI naar/van abacavir . Geen andere wijzigingen in ART binnen de 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn toegestaan.

• Nadir CD4+-celgetal <100 cellen/μL uitgevoerd door een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of gelijkwaardig.

OPMERKING: Als er geen documentatie beschikbaar is, is het terugroepen van de deelnemer acceptabel, op voorwaarde dat de verwijzende arts bevestigt dat het terugroepen van de deelnemer consistent is met de kennis en het oordeel van de verwijzende arts.

• Borstvoeding.
• Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmaandoeningen, sclerodermie, ernstige psoriasis, myocarditis, uveïtis, pneumonitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, optische neuritis, myasthenia gravis, bijnierinsufficiëntie, onbehandelde hypothyreoïdie en/of hyperthyreoïdie, auto-immune thyroïditis of sarcoïdose.

OPMERKING: Voor vragen met betrekking tot de definitie van auto-immuunziekten dienen sites contact op te nemen met de A5355 clinical management committee (CMC) volgens de sectie Studiebeheer.

• Bekende allergie/gevoeligheid of enige overgevoeligheid voor componenten van het vaccin.
• Gebruik van anticoagulantia, bloedingsstoornis of aandoening geassocieerd met verlengde bloedingstijd die IM-injectie zou contra-indiceren.

OPMERKING: Het gebruik van dagelijkse aspirine is niet exclusief.

• Gebruik van geneesmiddelen met anti-CMV-activiteit binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (inclusief maar niet beperkt tot ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir en letermovir).

OPMERKING: Acyclovir en valaciclovir kunnen worden gebruikt.

• Elke episode van symptomatische CMV-aandoening binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Eerdere ontvangst op elk moment van een experimenteel CMV-vaccin.
• Gebruik van een infuusbloedproduct of immunoglobuline binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Gebruik van immunomodulatoren (bijv. interleukinen, interferonen, ciclosporine en monoklonale antilichamen), HIV-vaccin, systemische cytotoxische chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

OPMERKING: Deelnemers die stabiele fysiologische doses glucocorticoïden krijgen, gedefinieerd als prednison ≤10 mg/dag of het equivalent daarvan, worden niet uitgesloten. Stabiele fysiologische doses glucocorticoïden mogen niet worden stopgezet tijdens de duur van het onderzoek. Bovendien worden deelnemers die inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden krijgen niet uitgesloten.

• Intentie om immunomodulatoren (bijv. IL-2, IL-12, interferonen of TNF-modificatoren) te gebruiken tijdens de studie.
• Reeds bestaande hart- en vaatziekten of diabetes mellitus gediagnosticeerd door een medische zorgverlener.

OPMERKING 1: Geschiedenis van of huidige diagnose van coronaire hartziekte, angina pectoris, myocardinfarct, eerdere coronaire interventie (stenting, angioplastiek), perifere arteriële ziekte (claudicatio, perifere arteriële angioplastiek of perifere arteriële bypassprocedure), cerebrovasculaire ziekte (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval met gedocumenteerde carotis- of atherosclerose van de aorta), of abdominaal aorta-aneurysma zijn uitgesloten voor deze studie.

OPMERKING 2: Slecht gecontroleerde hypertensie, zoals gedefinieerd als ≥160/100 mmHg bij twee gelegenheden, is exclusief. Een reeds bestaande geschiedenis van hypertensie alleen is niet exclusief.

• Voor personen >40 jaar, een 10-jarig American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) risico op hart- en vaatziekten (CVD) van >15% (http://www.cvriskcalculator.com/) binnen 45 dagen voorafgaand aan de studie ingang.
• Ontvangst van een vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.

OPMERKING: Deze beperkingen zijn van toepassing op elk niet-MVA-gebaseerd vaccin, inclusief goedgekeurde en experimentele SARS-Cov-2/COVID-19-vaccins.

• Ontvangst van op MVA gebaseerde vaccins (bijvoorbeeld voor HIV of tuberculose) binnen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Actieve HIV-geassocieerde dementie.
• Actieve hepatitis C (gedefinieerd als hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (Ab) positief en HCV RNA detecteerbaar binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).
• Actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb)-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief (HBsAg) en/of HBV-DNA detecteerbaar binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).

OPMERKING 1: Deelnemers met HBV DNA-onderdrukking op een antiviraal regime met anti-HBV-middelen komen in aanmerking als ze HBV DNA BLQ hebben in de afgelopen 24 weken of bij screening.

OPMERKING 2: Voorafgaande documentatie van positief HBsAb is aanvaardbaar bewijs dat hepatitis B niet aanwezig is. Als HBsAb BLQ is of als er geen documentatie beschikbaar is, moeten HBsAg en HBcAb worden gedocumenteerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Deelnemers die positief HBcAb hebben maar BLQ HBsAg en HBsAb (geïsoleerde HBcAb positieve status) moeten HBV DNA-polymerasekettingreactie (PCR) laten uitvoeren en bevestigen als BLQ om in aanmerking te komen.

• Vermoedelijke actieve rectale, genitale of faryngeale chlamydia, gonorroe of syfilis (gebaseerd op de resultaten van screeningstests en andere klinische informatie). Deze deelnemers moeten worden behandeld en kunnen 30 dagen of langer na de behandeling opnieuw worden gescreend. De behandeling moet worden gedocumenteerd.

OPMERKING: Screening op chlamydia en gonorroe alleen door middel van een nucleïnezuuramplificatietest (NAAT). Bij personen met een positieve syfilis-enzymimmunoassay (EIA) of een snelle plasma-recuperatie (RPR), moet een op treponema gebaseerde test worden uitgevoerd ter bevestiging, maar alleen bewijs van actieve infectie zou de proefpersoon uitsluiten van het onderzoek.

• Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren.
• Acute of ernstige ziekte, naar de mening van de locatieonderzoeker, waarvoor systemische behandeling en/of ziekenhuisopname binnen 14 dagen voor binnenkomst noodzakelijk is.

OPMERKING: Zie protocol voor richtlijnen met betrekking tot COVID-19-infectie.

• Lichaamstemperatuur >38°C.
• Geen bewijs van immuniteit voor waterpokken.

OPMERKING: Serologie mag alleen worden gebruikt om een ​​geschiedenis van varicella te verifiëren als de deelnemer geen geschiedenis van waterpokken meldt of de voltooiing van de varicella-vaccinreeks heeft gedocumenteerd.