Sperimentazione per valutare la sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino anti-citomegalovirus (CMV) basato su Vaccinia Ankara (MVA) modificato (Triplex®)

Criterio di inclusione:

• Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato, o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA), in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato, o un secondo test anticorpale da un metodo diverso dall'iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene HIV-1, carica virale dell'RNA HIV-1 plasmatico.

NOTA: Il termine "autorizzato" si riferisce a un kit approvato dalla FDA degli Stati Uniti, necessario per tutti gli studi IND.

Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

• Attualmente in ART continuativa per ≥48 settimane prima dell'ingresso nello studio. Questa è definita come ART continua costituita da almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir a basso dosaggio o con cobicistat, un inibitore dell'integrasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) per il 48 Periodo di una settimana prima dell'ingresso nello studio senza interruzione ART superiore a 7 giorni consecutivi.

NOTA 1: altri regimi ART possono essere accettabili. Per un elenco di regimi ART accettabili, consultare A5355 PSWP. Per qualsiasi regime non elencato, i siti devono consultare il team del protocollo.

NOTA 2: sono consentite modifiche ai regimi ART prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del periodo di tempo indicato nel protocollo.

• Livello di HIV-1 RNA <75 copie/mL (o inferiore al limite di rilevamento dei test clinicamente certificati) per almeno 48 settimane prima dell'ingresso nello studio, utilizzando un test approvato dalla FDA eseguito da qualsiasi laboratorio statunitense che dispone di un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) o equivalente. Il partecipante deve avere un minimo di due valori nelle ultime 48 settimane ottenuti a più di 30 giorni di distanza, con il valore più recente ottenuto entro 45 giorni prima dell'iscrizione.

NOTA: le singole determinazioni comprese tra il limite di quantificazione del saggio e 500 copie/mL (ovvero "blips") sono consentite purché le determinazioni precedenti e successive siano entrambe al di sotto del livello di quantificazione. Il valore di schermatura può fungere da successivo valore non rilevabile dopo un blip.

• Conta delle cellule CD4+ >250 cellule/μL, ottenuta entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente.

• I seguenti valori di laboratorio, ottenuti entro 45 giorni prima dell'ingresso (se non diversamente specificato) da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min/1,73 m2 o clearance della creatinina (CrCl) >50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault sul sito Web FSTRF.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 3 X ULN
  • Emoglobina A1c (HgbA1c) <6,5% (entro 90 giorni prima dell'ingresso)
• - Sierologia positiva per anticorpi immunoglobulina G (IgG) CMV, utilizzando un test approvato dalla FDA presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.
• I partecipanti alla terapia con statine devono essere stabili con la stessa dose per almeno le 12 settimane precedenti senza alcun cambiamento anticipato nella statina o nella dose durante le prime 48 settimane di studio.
• Per le persone con potenziale riproduttivo che sono in grado di rimanere incinte, un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'ingresso nello studio da parte di qualsiasi clinica o laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente, o utilizzi un point of care (POC) )/test di esenzione CLIA.

NOTA: gli individui con potenziale riproduttivo in grado di iniziare una gravidanza sono definiti come individui che hanno raggiunto il menarca e che non sono stati in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi con ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥40 UI/mL o 24 consecutivi mesi se un FSH non è disponibile, cioè, che hanno avuto mestruazioni nei 24 mesi precedenti e non sono state sottoposte a una procedura di sterilizzazione (ad esempio, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia).

• I partecipanti che sono in grado di concepire o rimanere incinta (ovvero, di potenziale riproduttivo) e stanno partecipando ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza devono accettare di praticare la contraccezione/il controllo delle nascite come indicato di seguito o accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di gravidanza o di fecondazione, donazione di sperma, fecondazione in vitro) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del regime vaccinale a 2 dosi all'Ingresso/Giorno 0 fino ad almeno 60 giorni dopo l'ultima vaccinazione alla settimana 4.
• Gli individui con potenziale riproduttivo che sono in grado di rimanere incinta sono definiti sopra. Gli individui con potenziale riproduttivo che sono in grado di fecondare sono definiti come individui che non hanno azoospermia documentata.

Contraccezione/controllo delle nascite accettabile per questo studio include l'uso di uno o più dei seguenti metodi:

• Preservativi con uno spermicida
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Terapia a base di ormoni (ad es. Pillole contraccettive, cerotti, impianti, anelli o iniezioni)

I partecipanti che non hanno potenziale riproduttivo sono ammissibili senza richiedere l'uso di un metodo contraccettivo. La documentazione accettabile della mancanza di potenziale riproduttivo include la documentazione scritta o la comunicazione orale da parte di un medico o del personale del medico nei documenti di origine di uno o più dei seguenti elementi:

• Chirurgicamente sterile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale (documentata nelle cartelle cliniche o mediante ecografia)
• Postmenopausa con partecipante che riporta una storia di almeno 2 anni di amenorrea o un ormone follicolo-stimolante sierico (FSH) > 30 mIU/mL
• Chirurgicamente sterile dopo una vasectomia riuscita

NOTA: il partecipante potrebbe non essere in grado di fornire una prova scritta dello stato di vasectomia, sterilizzazione o menopausa di un partner, poiché il partner del partecipante non è solitamente iscritto allo stesso studio per fornire il consenso per il rilascio di queste informazioni. Il resoconto verbale del partecipante sullo stato del proprio partner dovrebbe essere scritto nei documenti di origine.

• Individui di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni all'ingresso nello studio.
• Capacità e volontà del partecipante di fornire il consenso informato.
• Disponibilità del partecipante ad ottenere e conservare campioni di studio.

NOTA: sebbene sia richiesto l'accordo per fornire la secrezione genitale in ogni punto temporale per tutti i partecipanti, l'incapacità di produrre campioni di secrezione genitale in uno o più punti temporali non è esclusiva

Criteri di esclusione:

• Modifica non approvata nel regime ART entro le 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio o modifica anticipata/intenzionale di ART durante il periodo di studio.

NOTA: sono consentite alcune modifiche delle dosi di ART durante le 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio. Inoltre, il cambiamento nella formulazione (ad esempio, dalla formulazione standard alla combinazione a dose fissa) è consentito entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. È consentita una sostituzione di un singolo farmaco all'interno della classe (ad esempio, passaggio da nevirapina a efavirenz, da atazanavir a darunavir, da TDF a TAF) entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del passaggio da qualsiasi altro NRTI a/da abacavir . Non sono consentite altre modifiche all'ART entro le 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio.

• Conta al nadir delle cellule CD4+ <100 cellule/μL eseguita da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente.

NOTA: se la documentazione non è disponibile, il richiamo del partecipante è accettabile, a condizione che il medico inviante confermi che il richiamo del partecipante è coerente con le conoscenze e il giudizio del medico inviante.

• Allattamento al seno.
• Storia di o malattie autoimmuni attive, incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali, sclerodermia, psoriasi grave, miocardite, uveite, polmonite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, neurite ottica, miastenia grave, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo e/o ipertiroidismo non trattati, tiroidite autoimmune o sarcoidosi.

NOTA: per domande relative alla definizione di disturbi autoimmuni, i centri devono contattare il comitato di gestione clinica A5355 (CMC) secondo la sezione Gestione dello studio.

• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti del vaccino.
• Uso di anticoagulanti, disturbo della coagulazione o condizione associata a tempo di sanguinamento prolungato che potrebbe controindicare l'iniezione IM.

NOTA: l'uso quotidiano dell'aspirina non è esclusivo.

• Uso di farmaci con attività anti-CMV nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio (inclusi ma non limitati a ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir e letermovir).

NOTA: è possibile utilizzare aciclovir e valaciclovir.

• Qualsiasi episodio di malattia sintomatica da CMV entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Ricezione precedente in qualsiasi momento di qualsiasi vaccino CMV sperimentale.
• - Uso di qualsiasi prodotto ematico per infusione o immunoglobuline entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Uso di immunomodulatori (ad esempio interleuchine, interferoni, ciclosporina e anticorpi monoclonali), vaccino contro l'HIV, chemioterapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: i partecipanti che ricevono dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi, definite come prednisone ≤10 mg / die o equivalente, non saranno esclusi. Le dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi non devono essere interrotte per la durata dello studio. Inoltre, non saranno esclusi i partecipanti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria o topica.

• Intenzione di utilizzare immunomodulatori (ad es. IL-2, IL-12, interferoni o modificatori del TNF) durante il corso dello studio.
• Malattie cardiovascolari preesistenti o diabete mellito diagnosticati da un medico.

NOTA 1: Anamnesi o diagnosi attuale di malattia coronarica, angina pectoris, infarto miocardico, precedente intervento coronarico (stenting, angioplastica), malattia arteriosa periferica (claudicatio, angioplastica arteriosa periferica o procedura di bypass arterioso periferico), malattia cerebrovascolare (ictus o attacco ischemico transitorio con aterosclerosi carotidea o aortica documentata) o aneurisma dell'aorta addominale sono esclusi da questo studio.

NOTA 2: L'ipertensione scarsamente controllata, definita come ≥160/100 mmHg in due occasioni, è esclusa. Una storia preesistente di ipertensione da sola non è esclusa.

• Per chi ha più di 40 anni, un rischio di malattia cardiovascolare (CVD) dell'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) di 10 anni è >15% (http://www.cvriskcalculator.com/) entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Ricezione di un vaccino entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: queste restrizioni si applicano a qualsiasi vaccino non basato su MVA, inclusi i vaccini SARS-Cov-2/COVID-19 approvati e sperimentali.

• Ricezione di vaccini a base di MVA (ad esempio, per l'HIV o la tubercolosi) entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio.
• Demenza attiva associata all'HIV.
• Epatite C attiva (definita come anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) positivo e HCV RNA rilevabile entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Epatite B attiva (definita come anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) negativo, antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e/o DNA dell'HBV rilevabile entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio).

NOTA 1: i partecipanti con HBV DNA soppresso con un regime antivirale contenente agenti anti-HBV sono idonei se hanno HBV DNA BLQ nelle ultime 24 settimane o allo screening.

NOTA 2: La precedente documentazione di HBsAb positivi è una prova accettabile che l'epatite B non è presente. Se HBsAb è BLQ o la documentazione non è disponibile, HBsAg e HBcAb devono essere documentati prima dell'ingresso nello studio. I partecipanti che hanno HBcAb positivi ma BLQ HBsAg e HBsAb (stato HBcAb isolato positivo) devono avere la reazione a catena della polimerasi del DNA dell'HBV (PCR) eseguita e confermata come BLQ affinché il partecipante sia idoneo.

• Sospetta clamidia attiva rettale, genitale o faringea, gonorrea o sifilide (sulla base dei risultati dei test di screening e di altre informazioni cliniche). Questi partecipanti devono essere trattati e possono essere riesaminati 30 giorni o più dopo il trattamento. Il trattamento deve essere documentato.

NOTA: Screening per clamidia e gonorrea solo mediante test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT). Nelle persone con saggio immunoenzimatico della sifilide (EIA) positivo o recupero rapido del plasma (RPR), deve essere eseguito un test basato sul treponema per la conferma, tuttavia, solo la prova di infezione attiva escluderebbe il soggetto dallo studio.

• Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Malattia acuta o grave, secondo il parere del ricercatore del sito, che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 14 giorni prima dell'ingresso.

NOTA: vedere il protocollo per le linee guida relative all'infezione da COVID-19.

• Temperatura corporea >38°C.
• Nessuna evidenza di immunità alla varicella.

NOTA: la sierologia deve essere utilizzata solo per verificare una storia di varicella se il partecipante non riporta una storia di varicella o ha documentato il completamento della serie di vaccini contro la varicella.