Neoantigenní vakcíny u rakoviny slinivky břišní v okně před operací

Krok 0 Kritéria pro zařazení (Pacient bude způsobilý pro hodnocení a sekvenování tkáně pro vývoj vakcíny, pouze pokud platí VŠECHNA z následujících kritérií:)

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené, nově diagnostikované, dosud neléčené pacientky s lokalizovaným nebo hraničně resekabilním adenokarcinomem pankreatu, u kterých je neoadjuvantní chemoterapie považována za vhodnou; smíšená histologie bude zahrnuta, pokud je převládající histologií adenokarcinom. Pacienti s klinickým podezřením na adenokarcinom pankreatu mohou být zařazeni do biopsie před léčbou a před léčbou ve studii musí být histologicky potvrzena přítomnost adenokarcinomu. Pacienti se skvamózním karcinomem nebo neuroendokrinním nádorem budou vyloučeni.
• Hodnotitelné onemocnění podle názoru ošetřujícího výzkumníka nebo PI.
• K dispozici jsou vzorky tkání v dostatečném množství, aby bylo možné sekvenovat.
• Minimálně 18 let.
• Předpokládaná délka života > 12 měsíců.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • WBC ≥ 1 500/μl
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl
  • krevní destičky ≥ 50 000/μl
  • hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu
  • AST/ALT ≤ 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu
  • kreatinin ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gault u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Poznámka: V případě potřeby lze laboratoře před chemoterapií opakovat.
  • Poznámka: Pacienti, kterým byl zaveden stent kvůli obstrukci žlučových cest a jejichž jaterní funkce se očekává, že se zlepší, se mohou zapsat za předpokladu, že sérový bilirubin v době zařazení bude v rámci výše uvedených limitů.
• International Normalized Ratio (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT) < 2,0 x ULN za předpokladu, že pacient není na antikoagulační léčbě.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním dvou forem adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení studie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Krok 0 Kritéria vyloučení (Pacient bude způsobilý pro hodnocení a sekvenování tkáně pro vývoj vakcíny, pouze pokud platí VŠECHNA z následujících kritérií:)

• Důkaz převážně neuroendokrinního (definovaného > 50 % histologie) tumoru, čistého neuroendokrinního tumoru, duodenálního adenokarcinomu nebo ampulárního adenokarcinomu.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí, karcinomu in situ děložního čípku nebo LCIS/DCIS prsu.
• Přijímání jakýchkoli jiných zkoumaných látek nebo plánování příjmu jiných zkoumaných látek jako součást neoadjuvantní terapie.
• Známá alergie nebo historie závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, jako je anafylaxe, kopřivka nebo dýchací potíže.
• Akutní nebo chronická, klinicky významná hematologická, plicní, kardiovaskulární, jaterní ledvinová a/nebo jiná funkční abnormalita, která by ohrozila zdraví a bezpečnost účastníka, jak určil zkoušející na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních hodnot a/nebo diagnostické studie.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, jak je určil zkoušející z anamnézy, fyzického vyšetření a/nebo lékařského záznamu
• Předchozí nebo aktuálně aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu imunosupresí. To zahrnuje zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitidu, Crohnovu chorobu, systémovou vaskulitidu, sklerodermii, psoriázu, roztroušenou sklerózu, hemolytickou anémii, imunitně zprostředkovanou trombocytopenii, revmatoidní artritidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, sarkoidózu nebo jiné revmatické onemocnění. stav nebo použití léků (např. kortikosteroidů), které by mohly ztížit pacientovi dokončit celý léčebný cyklus nebo vyvolat imunitní odpověď na vakcíny. V případě astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci je přijatelné užívání inhalačních kortikosteroidů, které nevyžaduje každodenní systémové kortikosteroidy. Kromě toho budou povoleny lokálně působící steroidy (topické, inhalační nebo intraartikulární). Pacientům s intermitentní nebo krátkodobou léčbou steroidy bude povoleno, pokud dávka nepřekročí 4 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně po dobu > 7 po sobě jdoucích dnů. Všichni pacienti užívající steroidy by měli být prodiskutováni s PI, aby se určilo, zda jsou způsobilí.
• Těhotné a/nebo kojící.
• Známý HIV pozitivní stav.
• Anamnéza pozitivního testu na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a/nebo pozitivní výsledek protilátek proti hepatitidě C s detekovatelnou ribonukleovou kyselinou (RNA) viru hepatitidy C (HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci.

Krok 1 Způsobilost: Při potvrzení způsobilosti v kroku 1 před očkováním musí být splněna výše uvedená kritéria plus:

• Dokončeno alespoň 4 měsíce neoadjuvantní chemoterapie, jako je FOLFIRINOX, modifikovaný FOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paclitaxel. Úpravy dávky a/nebo zpoždění neoadjuvantní chemoterapie mohou být provedeny podle uvážení ošetřujícího lékaře

• Opětovné zobrazení během 4 týdnů od poslední dávky chemoterapie neprokazuje žádné známky progresivního onemocnění. Pacienti, u kterých došlo k progresi při léčbě mFOLFIRINOX a přechodu na gemcitabin + nab-paklitaxel, mohou zůstat ve studii podle uvážení PI a léčit MD za předpokladu, že nevykazují progresi po dokončení chemoterapie. Pacienti, kteří podle názoru ošetřujícího lékaře vyžadují SBRT před operací, dostanou vakcínu po operaci bez ohledu na randomizaci.

  **Pacienti, kteří progredují nebo se opakují po neoadjuvantní chemoterapii nebo kteří nejsou z jiného důvodu schopni dokončit chirurgickou resekci, ale stále splňují další kritéria kroku 1, mohou mít stále nárok na podání vakcíny s dokumentovaným ošetřujícím lékařem a schválením PI.

• U pacientů, kteří denně užívají systémové steroidy v dávkách přesahujících 10 mg prednisonu, je před 1. dnem vakcíny 1 týden vymývání.
• Nesmí přijímat nebo přijímat žádné další vyšetřovací agenty během posledních 30 dnů. Pamatujte, že pacienti, kteří dostávají nebo budou dostávat adjuvantní chemoterapii, mohou pokračovat ve studii a jsou považováni za způsobilé.
• Pacienti nemuseli dostat živou vakcínu během 30 dnů před prvním dnem léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Dostatečné hojení ran dle hodnocení ošetřujícího lékaře.
• Pokud pacient během neoadjuvantní chemoterapie zaznamená progresi nebo recidivu onemocnění nebo není jinak schopen dokončit chirurgickou resekci poté, co bylo dosaženo dostatečného pokroku ve výrobě vakcíny, může být účastník stále léčen peptidovou vakcínou. Způsobilost k další účasti v těchto případech bude na uvážení ošetřujícího lékaře a PI.