Vaccini neoantigeni nel carcinoma pancreatico nella finestra prima dell'intervento chirurgico

Fase 0 Criteri di inclusione (un paziente sarà idoneo per la valutazione e il sequenziamento dei tessuti per lo sviluppo del vaccino solo se si applicano TUTTI i seguenti criteri:)

• Pazienti con adenocarcinoma del pancreas resecabile localizzato o borderline, confermati istologicamente o citologicamente, di nuova diagnosi, naïve al trattamento per i quali la chemioterapia neoadiuvante è considerata appropriata; l'istologia mista sarà inclusa purché l'istologia predominante sia l'adenocarcinoma. I pazienti con sospetto clinico di adenocarcinoma pancreatico possono essere arruolati per la biopsia pre-trattamento e devono essere confermati istologicamente per avere l'adenocarcinoma prima di essere trattati nello studio. Saranno esclusi i pazienti con carcinoma squamoso o tumore neuroendocrino.
• Malattia valutabile, secondo il parere del ricercatore curante o PI.
• Campioni di tessuto disponibili in quantità sufficiente per consentire il sequenziamento.
• Almeno 18 anni di età.
• Aspettativa di vita > 12 mesi.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • GB ≥ 1.500/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL
  • piastrine ≥ 50.000/μL
  • emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • bilirubina totale ≤ 5,0 X limite superiore istituzionale del normale
  • AST/ALT ≤ 5,0 X limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina ≤2,5 X limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 mL/min secondo Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • Nota: i laboratori possono essere ripetuti prima della chemio, se necessario.
  • Nota: i pazienti a cui è stato posizionato uno stent per ostruzione biliare e la cui funzionalità epatica dovrebbe migliorare possono arruolarsi a condizione che la bilirubina sierica al momento dell'arruolamento rientri nei limiti di cui sopra.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) < 2,0 x ULN a condizione che il paziente non sia in terapia anticoagulante.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Fase 0 Criteri di esclusione (Un paziente sarà idoneo per la valutazione e il sequenziamento dei tessuti per lo sviluppo del vaccino solo se si applicano TUTTI i seguenti criteri:)

• Evidenza di tumore prevalentemente neuroendocrino (definito da > 50% istologico), tumore neuroendocrino puro, adenocarcinoma duodenale o adenocarcinoma ampollare.
• Storia di altri tumori maligni ≤ 3 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale, carcinoma in situ della cervice o LCIS/DCIS della mammella.
• Ricezione di altri agenti sperimentali o pianificazione di ricevere altri agenti sperimentali come parte della terapia neoadiuvante.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse ai vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratorie.
• Acuta o cronica, clinicamente significativa ematologica, polmonare, cardiovascolare, renale epatica e/o altra anomalia funzionale che metterebbe a repentaglio la salute e la sicurezza del partecipante come determinato dallo sperimentatore sulla base di anamnesi, esame fisico, valori di laboratorio e/o studi diagnostici.
• Una malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio come determinato dallo sperimentatore dalla storia medica, dall'esame fisico e/o dalla cartella clinica
• Malattia autoimmune precedente o attualmente attiva che richiede una gestione con immunosoppressione. Ciò include la malattia infiammatoria intestinale, la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la vasculite sistemica, la sclerodermia, la psoriasi, la sclerosi multipla, l'anemia emolitica, la trombocitopenia immuno-mediata, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi o altre malattie reumatologiche o qualsiasi altro condizione o uso di farmaci (ad es. corticosteroidi) che potrebbero rendere difficile per il paziente completare l'intero ciclo di trattamenti o generare una risposta immunitaria ai vaccini. In caso di asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva è accettabile l'assunzione di corticosteroidi per via inalatoria che non richiedono corticosteroidi sistemici giornalieri. Inoltre, saranno consentiti steroidi ad azione locale (topici, inalatori o intraarticolari). I pazienti che assumono steroidi intermittenti o di breve durata saranno ammessi se la dose non supera i 4 mg di desametasone (o equivalente) al giorno per > 7 giorni consecutivi. Tutti i pazienti che ricevono steroidi devono essere discussi con il PI per determinare se sono idonei.
• Gravidanza e/o allattamento.
• Stato sieropositivo noto.
• Storia del test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C con acido ribonucleico (RNA) rilevabile del virus dell'epatite C (HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.

Idoneità alla fase 1: alla conferma dell'idoneità alla fase 1 prima della vaccinazione, devono essere soddisfatti i criteri di cui sopra più:

• Completato almeno 4 mesi di chemioterapia neoadiuvante come FOLFIRINOX, FOLFIRINOX modificato o gemcitabina + nab-paclitaxel. Modifiche della dose e/o ritardi nella chemioterapia neoadiuvante possono essere apportati a discrezione del medico curante

• Il reimaging entro 4 settimane dall'ultima dose di chemioterapia non dimostra alcuna evidenza di malattia progressiva. I pazienti che progrediscono con mFOLFIRINOX e passano a gemcitabina + nab-paclitaxel possono rimanere nello studio a discrezione del PI e del trattamento della MD, a condizione che non mostrino progressione dopo il completamento della chemioterapia. I pazienti che, a parere del medico curante, necessitano di SBRT prima dell'intervento chirurgico riceveranno il vaccino dopo l'intervento chirurgico indipendentemente dalla randomizzazione.

  **I pazienti che progrediscono o recidivano dopo chemioterapia neoadiuvante o che non sono altrimenti in grado di completare una resezione chirurgica, ma che soddisfano ancora gli altri criteri della Fase 1, possono comunque essere idonei alla somministrazione del vaccino con l'approvazione documentata del medico curante e del PI.

• C'è un periodo di sospensione di 1 settimana prima del Giorno 1 del vaccino per i pazienti che assumono steroidi sistemici giornalieri a dosi superiori a 10 mg di prednisone.
• Non deve ricevere o aver ricevuto altri agenti sperimentali negli ultimi 30 giorni. Si noti che i pazienti che stanno ricevendo o riceveranno chemioterapia adiuvante possono continuare lo studio e sono considerati idonei.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti il ​​primo giorno di trattamento. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi.
• Sufficiente guarigione della ferita secondo la valutazione del medico curante.
• Se un paziente manifesta progressione o recidiva della malattia durante la chemioterapia neoadiuvante o non è altrimenti in grado di completare una resezione chirurgica dopo che sono stati compiuti progressi sufficienti nella produzione del vaccino, il partecipante può comunque ricevere il trattamento con il vaccino peptidico. L'idoneità a continuare a partecipare a questi casi sarà a discrezione del medico curante e del PI.